Solanezumab（索拉）：一个已经花费了“30亿美金”的阿兹海默症候选药物
阿兹海默症(Alzheimer’s disease, 缩写：AD)，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢，随时间不断恶化的原发性的持续性神经功能障碍。多发生在老年阶段，病程缓慢且不可逆。
世界卫生组织的数据显示，全球有4750万人受此病症困扰，其中中国有约600万病患，每年新增病患超过30万。阿兹海默时时刻刻都在蚕食着病患的大脑，病患的意识逐渐丧失并且自理能力也会退化，同时困扰着病患的家人。研究数据显示，平均每两人中就有一个会在暮年患有阿兹海默症，每两个老人中就有一个死于阿兹海默症，其发病率与病死率超过癌症。科学界至今未能找到对症之药，甚至对病因也没有研究清楚。
△图1: 阿兹海默症
△图2:Aβ 蛋白-蛋白构象的变化和淀粉样斑块的形成
阿兹海默症的淀粉样斑块假说
1991年，研究人员提出淀粉样斑块假说，该假说认为Aβ蛋白在大脑中的堆积可能是导致阿兹海默症的根本病因。Aβ蛋白的前体蛋白APP的基因在人类第21对染色体上，而唐氏综合症病患都基因组中多了一套第21对染色体，几乎所用的唐氏综合症病患在四十岁左右开始患有阿兹海默症，同时阿兹海默病患的大脑中都发现有Aβ淀粉样斑块的累积。因此研究人员推测Aβ蛋白是导致阿兹海默症的原因。
Aβ蛋白聚集形成的淀粉样斑块的性质非常的紧密，在体外需要通过强酸-甲酸才能溶解。早期人体试验发现一个实验性疫苗可以清除大脑中已经形成的淀粉样斑块，但是，该疫苗对治疗阿兹海默没有起到显著的效果。原因可能是神经元细胞已经受到了不可逆的损伤，而清除淀粉样斑块对意识的恢复影响有限。这可能从理论上通过清除已生成的淀粉样斑块来治疗重度阿兹海默病人带来了限制。
近年来，科学界对阿兹海默的基础研究越来约深入。美国华盛顿大学的Randall Bateman等通过研究人脑脊液中Aβ蛋白含量发现， 中老年人群的脑脊液中的Aβ42蛋白含量增加了20%。 相对于健康人群，阿兹海默病人脑脊液中的Aβ42蛋白的清除能力降低了30%。
在大脑中，单体Aβ蛋白可以生成不同聚合形式的Aβ寡聚体， Aβ寡聚体根据分子质量和聚集状态的不同可分为：二聚体、三聚体、Aβ56、Aβ来源的可溶性配体(ADDL)、球聚体和环状原纤维(APFs)。不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿兹海默发生发展过程中起到不同作用。 例如，ADDL是一种Aβ 十二聚体，它是一种5～6纳米的球形颗粒。 在阿兹海默小鼠实验中，小鼠在认知障碍出现之前，ADDL含量升高了5～100倍，并且在认知障碍出现时迅速增加。ADDL已逐渐成为研究人员关注的热点。
随着对Aβ蛋白的深入研究，清除新生成的Aβ蛋白和Aβ蛋白寡聚体成为治疗轻度和中度阿兹海默症药物研究的一条途径。
△图3:Solanezumab抗体的Fab片段特异性结合Aβ蛋白的16位-26位氨基酸残基
Solanezumab单克隆抗体
Solanezumab 是一种人源化IgG1单克隆抗体,由礼来公司研发并商业化开发。 Solanezumab可以高特异性结合Aβ单体蛋白的16位-26位氨基酸残基（KLVFFAEDVGS)，从而抑制Aβ蛋白转换构象（从α螺旋形成β折叠结构）。
Solanezumab通过结合血液和大脑中的可溶性Aβ蛋白，促使Aβ蛋白在大脑中生成不可溶性的寡聚体和淀粉样斑之前被清除。Solanezumab被用于轻度阿兹海默症和有前驱症状的阿兹海默症的潜在治疗。
脑脊液中的Aβ蛋白可以通过血脑屏障被转运到血液中，且转运速度非常快（消除半衰期小于30分钟）。临床前小鼠实验发现，利用Solanezumab抗体的鼠源形式-m266抗体结合血液中的Aβ单体蛋白并将其清除，可以改变大脑和血液中Aβ蛋白的动态平衡。用药后，大脑中Aβ蛋白可以被转运到血液中被清除，从而可以有效减少大脑中Aβ蛋白的含量水平。
△图3:Solanezumab抗体的Fab片段特异性结合Aβ蛋白的16位-26位氨基酸残基
Solanezumab单剂量（0.5、1.5、4和10.0mg/kg)和安慰剂对照安全性试验，入组19名轻度至中度阿兹海默患者，用药周期21天。试验数据显示即使最大剂量10.0mg/kg，所有入组患者都没有发生严重的药物反应，有良好的耐受性；随着剂量的增加，血液和脑脊液中的可溶性Aβ蛋白的含量也依赖性显著增加，有很好的相关性，但是认知评分都没有变化。
平行组，双盲，随机，安慰剂对照二期试验。 入组52例轻度至中度阿尔茨海默病患者。治疗组：每次100mg（四周一次）、每次100mg（一周一次）、每次400mg（四周一次）和每周400mg（一周一次）。安慰组：生理盐水。试验周期为 12周。
试验结果显示：血液中的可溶性Aβ含量在治疗过程中随着Solanezumab剂量依赖性地增加。在脑脊液中Aβ40含量也随着增加。
另外，脑脊液中的可溶性Aβ42含量也随Solanezumab剂量依赖性地增加，这可能是由于血液，脑脊液和淀粉样斑块之间的平衡发生了变化。同临床一期结果一样，病患的认知评分和记忆力没有显著的变化。
EXPEDITION 1和EXPEDITION 2
EXPEDITION 1和EXPEDITION 2，两者均为随机，双盲和安慰剂对照。轻度至中度阿兹海默患者在18个月内每4周接受安慰剂或400 mg solanezumab输注。EXPEDITION 1试验招募了1012名患者；EXPEDITION 2试验招募了1040名患者。
两项研究都未能显示治疗组和安慰剂组之间在认知和记忆方面的差异。然而，与安慰剂相比，440名轻度阿兹海默患者的亚组分析显示，接受Solanezumab的患者的认知衰退减缓了34%。
在18个月里，这些病人精神敏锐度的丧失相当于安慰剂组中患有相似水平阿兹海默氏症的参与者在仅仅12个月中所经历的恶化程度。这意味着疾病的进展减慢；但在中度症状患者的数据中没有发现认知衰退减缓。
EXPEDITION 1和EXPEDITION 2试验显示Solanezumab对轻度患者有积极作用。
EXPEDITION 3
考虑到轻度阿兹海默患者用药后效果良好，礼来推出了另一项3期试验，即EXPEDITION 3。共有患有2100名轻度阿兹海默患者每4周接受400mg Solanezumab或者安慰剂输注，试验时间为80周。如果需要继续试验，总共208周。
80周试验结果显示：Solanezumab治疗组的1057名患者和安慰剂组的1072名患者的认知评价（ADAS-Cog14）和日常生活能力量（ADCS-iADL）评价数据没有统计学显著性，即Solanezumab对轻度阿兹海默患者的认知退化没有显著的治疗作用。随即礼来放弃了Solanezumab治疗轻度阿兹海默症的临床试验。
A4
2014年2月， 礼来启动了一个为期三年代号为A4的Solanezumab临床三期试验，招募了1150名无症状或极轻度症状的65岁及以上的受试者，所有受试者大脑中都已经有淀粉样斑块的生成。试验目的为研究Solanezumab对极早期阿兹海默症的影响。2017年6月，由于礼来领导层的变化，A4试验阿兹海默症研究所 负责，并且 Solanezumab的药用剂量从每次400 mg增加至每次1600 mg 。此外，A4试验时间延长四年半 ，试验结果计划将于2022年初公布。
“淀粉样斑块假说”是科学家对阿兹海默症不断的认知基础上提出的，假说一直伴随着各种各样的质疑。英国布里斯托尔大学教授彼得·罗伯兹在一份声明中表示他对Solanezumab的一项临床三期的失败“一点也不感到惊讶”，“在我看来，问题完全是根本性的。还没有令人确信的证据显示淀粉样蛋白蓄积与人类认知缺陷之间存在清晰的关联。”，小编认为现在给“淀粉样斑块假说”判死刑还有待商榷，至少可以等到礼来A4试验的最终结果。
我们回看Solanezumab的发现到各阶段的临床试验，Solanezumab可以清除血液中90%以上的可溶性Aβ单体蛋白，也可以通过影响大脑和血液之间的Aβ蛋白的平衡部分清除大脑中的Aβ蛋白和淀粉样斑块。但是临床试验显示，Solanezumab对轻度和中度阿兹海默病患的认知和记忆力没有统计学意义上的改善，所以礼来的A4试验关注Solanezumab对无症状或极轻度症状人群的影响，这些受试者虽然大脑中已经有淀粉样斑块的生成，但是淀粉样斑块对神经元的影响较小。在阿兹海默前驱症状阶段，如果用Solanezumab清除血液和大脑中的Aβ蛋白，是否可以缓解阿兹海默症发展进程，小编期待2022年的临床结果。另外，即使Solanezumab可以缓解无症状或极轻度症状阿兹海默症的进展，但无症状或极轻度症状阿兹海默症怎么确诊？所以开发一种具有经济性，方便性的阿兹海默早期诊断技术现在看来更具有紧迫性。
随着全球老龄化的趋势，预计到2030年，阿兹海默症患者人数将增加至7000多万。届时，将不仅仅只是患者及其家庭的疼痛，还会给社会造成大量的医疗成本和负担。礼来扎根攻克阿兹海默领域已经有29年历史，期间共投入超过30亿美金。研究还在继续……随着技术的不断发展，相信再未来的时间里会对阿兹海默领域的研究有个跨时代意义的突破。
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