IBM的AI系统通过深度生成模型和分子动力学模拟加快抗生素发现

学习复杂分子系统的隐性相互作用规则是AI药物发现的主要目标之一，也是最值得期待和急需的应用之一。

IBM的AI系统提供了一个完全自动化的计算框架，结合可控的生成式建模、深度学习和物理学驱动的学习，从头设计了强效广谱多肽类抗生素，并通过实验验证了这些候选抗生素的功效和毒性。 

在48天内，IBM的AI分子设计系统发现、合成和实验测试了20个AI生成的新型候选多肽类抗生素。其中两个被证明对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有很强的效力。

这种高速的筛选方法显示了将AI驱动的计算策略与实验相结合以获得更有效的候选药物的重要性。

研究发表于《Nature Biomedical Engineering》，2021年3月11日。

以下是IBM博客对该研究的报道全文。

抗生素抗药性不是开玩笑，它是对人类健康的巨大威胁，在肆虐的流行病期间更是如此。我们需要新的抗生素，而且要尽快。

仅在美国，每年就有近300万人被抗生素耐药细菌或真菌感染。但很少有新的抗生素被开发出来以取代那些不再有效的抗生素。这是因为药物设计是一个极其困难和漫长的过程，一个新分子的可能的化学组合比宇宙中的原子还要多。

我们希望能提供帮助。

为了给 "加速发现 "时代铺平道路，我们IBM研究团队开发了一个AI系统，可以帮助加快新型抗生素的分子设计。而且它是靠谱的。在《Nature Biomedical Engineering》上发表的文章中，我们概述了我们如何利用它创造出两种具有强大广谱效力的新型多肽类抗生素。肽是一种小分子，它们是短的相连的氨基酸，是蛋白质的构件。我们的方法的性能比其他领先的从头多肽类抗生素设计方法的性能高出近10%。  

除了抗生素之外，这种生成式AI系统有可能加速新药和新材料的最佳分子的设计过程，帮助科学家利用AI发现和设计更好的候选药物和更有效的疾病治疗方法，帮助发现和设计应对气候变化的吸收和捕获碳的材料，更智能的能源生产和存储材料，等等。为了应对这些挑战，我们需要加快新的功能性分子的发现速度，也就是规模化。

这样的分子在哪里？

这远非易事。要在众多可能的分子中找到正确的分子构型，从而获得具有所需特性的新材料，无异于大海捞针。对于多肽来说，通常要通过实验筛选出一百多个分子，才能找到具有所需特性的分子。

所以我们向AI求助。

首先，我们使用了一个被称为深度生成式自动编码器的AI生成模型来学习已知肽分子的巨大空间。该模型捕获了关于不同肽序列的分子相似性和功能等有意义的信息，使我们能够在已知抗生素的“模板”之外进行探索。

然后，我们应用了可控潜在属性空间采样（CLaSS），一种最近开发的用于生成具有自定义属性的新型肽分子的计算方法。它的工作原理是从多肽的信息隐藏空间中采样，并依赖一个由分类器在隐藏表示中训练的分子属性指导的拒绝采样方案。由于CLaSS在压缩的潜在空间中执行属性条件采样，因此它是一种计算效率高、可扩展的方法，可以很容易地重新利用。

然后，我们使用深度学习分类器对AI生成的候选抗生素分子进行额外的关键属性筛选，如毒性和广谱活性。我们借助高通量、粗粒度的分子动力学模拟进行了额外的筛选。这些寻找新的存在的物理化学特征的模拟可以表明肽-膜结合的稳定性，如肽和膜之间接触的差异。 

在48天内，我们的AI加速发现的分子设计方法使我们能够发现、合成和实验测试20个AI生成的新型候选多肽类抗生素。其中两个被证明对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体（包括多重耐药的K.pneumoniae）具有很强的效力，并且不太可能引发大肠杆菌的耐药性。

IBM公司AI驱动的抗生素发现时间线

当使用多粘菌素耐药菌株进行测试时，我们也没有发现任何一种多肽类抗生素的交叉耐药性。活细胞共聚焦成像显示，膜孔的形成是这些肽类杀菌作用模式的基本机制。这两种抗菌剂都具有低毒性：我们在体外进行了测试，也在小鼠上进行了测试，提供了关于这些候选抗生素在复杂动物模型中的安全性、毒性和有效性的重要信息。

我们提出的方法有可能导致更快、更有效的强效广谱抗生素的发现，一劳永逸的防止抗生素耐药菌的出现。我们希望我们的AI也可以用来帮助解决世界上其他最困难的发现挑战，例如设计新的治疗方法、环境友好和可持续的光刻胶、更有效的用于碳捕获的新型催化剂等等。

参考资料

1.https://www.ibm.com/blogs/research/2021/03/ai-finds-new-peptides/

2.Das,P., Sercu, T., Wadhawan, K. et al. Accelerated antimicrobial discovery via deepgenerative models and molecular dynamics simulations. Nat Biomed Eng (2021).https://doi.org/10.1038/s41551-021-00689-x

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