人工智能在小分子药物发现中大放异彩

在过去的五年里，人们对将人工智能方法应用于药物研发的兴趣激增。

2022年5月17日，BioPharma Dealmakers杂志发表文章，分析了小分子药物发现中人工智能的应用进展。

Biopharma Dealmakers是Springer Nature旗下发布全球生命科学、生物制药领域有关合作活动信息和分析的期刊。

概要

在过去两年中，一些AI药物研发公司筹集了大量资金，与大型制药公司签署了重大合作。一些公司主要集中在药物发现管线的某一特定阶段，如靶点识别或化合物筛选，而其他公司的目标是建立端到端的平台，其中人工智能工具是每个步骤的核心。

本文从融资、合作、临床试验三个方面，来说明人工智能在小分子药物发现中的应用范围和进展。

融资

根据Back Bay对这一领域的分析，在加快速度、降低成本以及有可能从庞大的数据集中揭示出隐藏的见解等预期的推动下，在2015-2022年期间有超过150家以人工智能为重点的公司进行了融资 (图1a)。在2021年，融资的数量和平均融资额飙升。

图1a｜AI/ML药物研发公司从种子轮到D轮的融资情况

在小分子药物发现中的应用占据了近年来由风险投资支持的大部分融资 (图1b)。

图1b｜AI/ML药物研发公司融资时披露的治疗方式分布。生物制剂包括肽、疫苗、抗体、双特异性分子和中型大环化合物。

该领域的一些公司的融资和IPO情况如下。

表1｜从事基于AI的小分子药物研发的公司近期的部分融资情况

融资时间：2020年7月1日至2022年3月1日。

将人工智能用于药物靶点识别的公司之一是BenevolentAI，该公司同意于2021年12月在阿姆斯特丹以15亿欧元的估值上市，这被称为欧洲有史以来最大的SPAC (特殊目的收购公司) 交易。BenevolentAI的方法基于一个知识图谱，该图谱整合了大量公开的生物医学和化学数据与内部数据，可以用人工智能工具对其进行挖掘，以产生靶点假设。该公司自2019年以来一直与阿斯利康合作，进行慢性肾病和特发性肺纤维化的靶点识别，并在2022年1月将合作范围扩大到心衰和系统性红斑狼疮。

合作

AI药物研发公司还吸引了大型制药公司与其建立多种高价值的合作关系 (表2)。

表2｜近期部分基于AI的小分子药物研发合作

合作时间：2020年7月1日至2022年3月1日。

Verge Genomics最近建立了基于新型靶点识别的与制药公司的重大合作。2021年7月，礼来与Verge签署了一项可能价值超过7亿美元的合作，重点是利用Verge的人工智能平台识别肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 的靶点，该平台是基于跨越多种神经退行性疾病的患者大脑转录组的专有数据集。

人们对人工智能的洞察力寄予厚望，认为它可能为ALS等神经退行性疾病的治疗突破提供一个起点，这些疾病几十年来几乎没有任何医学进展，而且许多临床试验都失败了。人工智能驱动的平台公司Insitro与百时美施贵宝合作，确定ALS的新靶点，它在2020年10月与该公司达成了一项可能价值超过20亿美元的合作。在过去的两年里，Insitro也进行了大量的融资，在2020年5月的1.43亿美元的B轮融资后不久，2021年3月进行了4亿美元的C轮融资。

成立于2013年的Recursion Pharmaceuticals是另一家专注于从细胞模型中生成定制的高质量数据并应用ML获得人类专家可能不易获得的见解的公司。例如，通过使用基于图像的细胞疾病模型分析，用潜在的leads库进行处理。2021年12月，在该领域迄今为止最大的合作之一 (潜在价值为120亿美元) 中，Recursion同意与基因泰克/罗氏合作，使用其人工智能指导的高通量筛选平台，为神经科学和肿瘤学的多达40个研究项目确定新的靶点和药物。这发生在2021年4月Recursion在一次扩大的IPO中筹集了4.36亿美元之后的几个月。

Exscientia是将人工智能应用于小分子药物设计的先驱。2021年5月，Exscientia与百时美施贵宝签署了一项潜在的12亿美元的合作，以发现包括肿瘤学和免疫学领域的小分子候选药物，随后在2022年1月与赛诺菲签署了一项潜在的52亿美元的合作，专注于肿瘤学和免疫学，这两项合作加起来共带来1.5亿美元的预付款。Exscientia在2021年也有一个巨大的IPO，在10月从3.5亿美元的IPO和由软银牵头的1.6亿美元的同期私募中筹集了5.1亿美元。在此之前，2021年3月进行了1亿美元的C轮融资，2021年4月进行了2.25亿美元的D轮融资，由软银愿景基金2牵头，Exscientia有可能再获得3亿美元的资金。该公司也通过合作筹集了大量资金。

临床试验

第一批基于人工智能的小分子候选药物目前正在进行临床试验 (表3信息来自Nat. Rev. Drug Discov. 21, 175-176; 20221，参见Nat Rev Drug Discov｜小分子药物发现中的AI：即将到来的浪潮？)。

表3｜AI药物发现公司的AI应用和内部开发的分子

Exscientia是首批报告人工智能生成的小分子候选药物进入临床的公司之一。2020年1月，该公司宣布DSP-1181，一种用于治疗强迫症的长效血清素5-HT1A受体激动剂，已经被其合作者住友制药推进到了1期试验。Exscientia公司报告了探索性研究阶段的快速时间表--不到12个月，而这些步骤的历史基准是4.5年左右。

2022年2月，英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布启动小分子抑制剂ISM001-055的1期试验，这是一种治疗特发性肺纤维化的候选药物。2022年1月Insilico与复星医药签署的一项专注于免疫肿瘤学的合作也在2月迅速促成了临床前候选药物ISM004-1057D的提名，这是一种潜在的QPCTL酶的一流小分子抑制剂，是CD47-SIRPα途径的调节剂。

那些将人工智能工具与其他计算筛选方法协同应用的公司正在开发的候选药物也在临床上取得进展。Relay Therapeutics专注于根据对蛋白质动态的洞察来确定候选药物，在2020年7月通过IPO筹集了4.6亿美元。它的SHP2抑制剂RLY-1971，正在通过2020年12月签署的协议与基因泰克合作开发，正在进行癌症的I期试验。

关于未来

迄今为止，人工智能对小分子药物发现的影响，通常与提高早期研究中的效率和加速时间表有关。随着候选药物在未来几年里的临床进展，AI能在多大程度上实现其提高临床成功率和降低药物研发成本的广泛承诺将变得清晰。

参考资料

https://www.nature.com/articles/d43747-022-00104-7

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