苦尽甘来 | 它是否是心血管药物的一哥？
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（致歉：由于花少解读资料时出现偏差，导致将布莱克发明的世界首个β受体阻滞剂心得安错误认为是心得宁。这是对前人的极不尊重，对读者的极不负责，对自己的放纵不羁。花少痛心不已、顿足捶胸。虽然公众号没有留言功能，但一定是有很多的批评想涌进来。我这几天我内心已经遭受了无数次臭鸡蛋和烂番茄的轰炸。但我知道你们都是好人，已经原谅了我！）
1906年，年轻的英国人亨利在动物们的舍身帮助下，证实机体存在两种功能不同的终端受体。他因此获得诺奖。
1948年，阿尔奎斯特首次将肾上腺素能受体分类α受体和β受体。他没有获得诺奖。
1958年，布莱克发明了首个β受体阻滞剂心得安，缓解心绞痛患者的症状。他也获得了诺奖。
1967年，阿隆佐等人再次细分β受体：主要存在于心脏的β1受体，这是一种能让你面对一见钟情的对象时心脏像小鹿一样砰砰乱跳的神奇物质；还有能存在于气道能舒张血管和气道的β2受体，能让喘不上气的哮喘患者顿时松了一口气。他没有获得诺奖。（注意到没，光区分类型是没法得诺奖的。所以说选专业和选导师很重要，很大程度决定了你未来的格局）
2012年罗伯特和布莱恩也获得了诺奖，他们发现了β受体与细胞的相互作用、动态调节和脱敏，并最终解决了β2受体的三维结构。
第一代β受体阻滞剂
布莱克对如何缓解心绞痛患者的症状绞尽脑汁。他想到了一个异于常人的聪明办法，他不是通过扩张血管来增加心肌供氧，而是期望通过减少心绞痛时心肌对氧气的需求，减轻症状。
布莱克的执念是找到一种能够阻断β受体“兴奋”心肌的药物，从而降低心率，从而减少耗氧量。这就像让疲于奔命的马匹慢慢减速，从狂奔逐渐过渡到小碎步。
布莱克寻寻觅觅，了解到礼来实验室开发了一种支气管扩张剂——二氯异丙肾上腺素，但它对心脏有一定的抑制作用，能减低心率。受此启示，布莱克期望能合成二氯异丙肾上腺素类似物，既能有效针对心脏，又不至于影响支气管。
1958年，他发明了第一个被批准用于临床的β受体阻断剂——普萘洛尔，也就是大名鼎鼎的心得安。普萘洛尔可以用于治疗心绞痛，常与硝酸酯类合用。一个降低耗氧量，一个扩张血管，相得益彰。不仅可以提高疗效，还能互相抵消不良反应。当年心得安纵横江湖的时候，这是一对完美CP。
心得安的问世举世瞩目，被认为是20世纪医学界最重要的成就之一。1988年詹姆斯毫无悬念斩获诺贝尔奖。
不过，心得安并非高选择性药物，实际上它对β1受体和β2受体具有相似的亲和力。雨露均沾的后果就是普萘洛尔无法宠幸哮喘患者。而稍加不慎导致支气管严重痉挛，甚至呼吸衰竭危及生命。惨痛的教训让人们心有余悸，教科书甚至以此作为药物副作用的反面典型来告诫大家千万千万别给患者“吃药”！
第二代β受体阻滞剂
对于心得安心肺“通吃”的习性，终究如鱼梗在喉，无法让人释怀。英国帝国化工公司始终在寻找能够只钟情于心脏的药物。1966年，第二代β受体阻滞剂心得宁出现了。这种药物对心脏β1受体的亲和力更高。
不幸的是，心得宁会导致“眼-皮肤-黏膜综合征”。1968～1979年在美国至少有2257人因服用心得宁而出现毒性反应，全球陆续有报道。最终1975该药停售，黯然退出市场。
尽管心得宁最终失败了，但它具有重要的价值，它为β受体阻滞剂的发展奠定了坚实的基础。随后更加针对性的新型心脏选择性β1受体阻滞剂进入市场，这彻底颠覆了老观念，它们成为了心血管科医生的宠儿，现在依然在大量使用。选择性最强的是比索洛尔，其次是阿替洛尔和美托洛尔，最差的是……（对于表现最差的同学，我们就不要在全班同学面前点名了吧？）
第三代β受体阻滞剂
第三代β受体阻滞剂和前两代有很大的不同，它能阻滞α1受体，引起血管扩张，又能非选择性阻滞β受体，一杆子把β家族打了个底朝天。因此江湖人称“扩血管β受体阻滞剂”，如卡维地洛、拉贝洛尔和萘比洛尔。
无论是高血压还是心衰，通过扩张血管降低周围血管阻力都是重要的治疗环节。如卡维地洛一方面通过阻滞α1受体扩张血管，另一方面通过阻滞β受体阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），起到了包括扩张血管在内的多种益处。而在无差别对β受体下手方面，卡维地洛貌似一代普萘洛尔，但实际效果还是有较大区别。普萘洛尔降心率，负性肌力，减少心排血量，卡维地洛能维持甚至改善心输出量、每搏输出量和左心室功能。因此卡维地洛可以用于治疗高血压、心衰。嗯，效果还不错！
三代药还对葡萄糖和脂质代谢具有中性（如拉贝洛尔）或有益（如卡维地洛）作用。这也颠覆了既往的观点，以前的药物往往会影响血糖和血脂代谢。
结语
自1958年普萘洛尔面世以来，β受体阻滞剂已经为人类服务了半个多世纪。不仅没有没落，反而长江后浪推前浪，百花齐放，熠熠生辉。在心血管领域属于跺跺脚，地球抖三抖的那种重量级药物。
β受体阻滞剂是种神奇的药物，它既能治疗缺血性心脏病，还能治疗充血性心力衰竭；它不仅能治心脏病，还能治疗肺高压；它还能治疗食管静脉曲张出血、青光眼、震颤、偏头痛、焦虑和甲状腺功能亢进。对其细胞机制的了解越多，应用的场景就越多。只有想不到，没有做不到！
但也正因为其“社会关系”过于复杂，牵一发而动全身，各种药物就会出现千差万别的副作用，最终按下葫芦起了瓢。但在人类巧手的雕琢之下，它去芜存菁，华丽蜕变为矛盾的和谐结合体。
β受体阻滞剂是人类药物发明的一个扛鼎之作，对人类健康产生了深远的影响。这一切，恐怕已经远远超出了詹姆斯•布莱克在世时候的想象[1]。
不知道，身载3次诺奖的无上荣光，β受体阻滞剂是否堪当心血管药物的一哥？
部分内容整合自网络。
参考文献：
[1] Oliver E, Mayor F, Jr., D'ocon P. Beta-blockers: Historical perspective and mechanisms of action[J]. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2019.doi:10.1016/j.rec.2019.04.006