科研 | J Hazard Mater: 暴露于不同重金属环境下的血清心血管相关代谢产物紊乱(国人佳作)

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编译：微科盟飞檐走壁，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。

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导读

由颗粒物的重金属成分引起的健康影响有待进一步研究。2019年5月1日至6月30日，武汉市共招募32名在两种不同空气环境下行走4小时的健康志愿者。本研究通过代谢组学技术识别血清心血管相关代谢物紊乱，并采用健康风险评估模型评估与空气中重金属有关的非致癌和致癌风险。2019年5月1日至6月30日PM₁₀中钴（Co），镍（Ni），镉（Cd），铜（Cu），银（Ag）和钡（Ba）的平均质量浓度分别为0.22、0.49、11.53、2.23、34.47和4.19 ng/m³，在PM_2.5中分别为0.86、128.47、291.85、291.94、98.55和422.62 ng/m³。健康年轻人血清中心血管相关代谢物紊乱与短暂接触重金属有关，包括SM（d18：1/17：0）和鞘磷脂升高，以及葡糖基神经酰胺（d16：1/18：0）和半乳糖苷神经酰胺降低，同时激活鞘脂代谢途径。研究还观察了吸入空气中重金属的非致癌和致癌风险，其中镍和镉对潜在健康风险的影响最大。研究结果表明，吸入重金属的增多可能会通过激活鞘脂代谢途径而引起心血管相关代谢物紊乱，从而增加健康风险。

论文ID

原名：Serum cardiovascular-related metabolites disturbance exposed to different heavy metal exposure scenarios译名：暴露于不同重金属环境下的血清心血管相关代谢产物紊乱
期刊：Journal of Hazardous Materials
IF：9.038发表时间：2021.03通讯作者：陈功博，向浩
通讯作者单位：中山大学公共卫生学院，武汉大学健康学院

实验设计

实验结果

1.两种不同曝光情景中重金属的曝光浓度
在PM₁₀和PM_2.5两种不同的曝光场景中，4小时的重金属平均质量浓度显示在表1中。PM₁₀中Ag和Ba的浓度和PM_2.5中的Co, Ag, Ba在两种曝光场景中低于可检测的限值。然而，在高浓度场景中，在PM_2.5中的一些重金属的曝光浓度显著高于在低浓度场景中的曝光浓度，特别是Ni：83.08 Vs 21.84 Ng/M3，CD：59.45 Vs20.93 Ng/m3）。此外，在两个曝光场景中，环境温度和相对湿度的水平非常相似（29.25℃和61.00％V.30.75℃和78.50％），这意味着它们不太可能与健康结果的差异有关。表1 在两个不同的曝光场景下平均重金属和心血管生物标志物的浓度^a在两次曝光后，PM₁₀中的Ag和Ba浓度在8：00-12：00时低于可检测的限值。^b在两次曝光后，PM_2.5中的CO，AG和BA的浓度在8：00-12：00 时低于可检测的限值。^*生物标志物的浓度在统计学上有显著差异。
2.参与者的特征
一个参与者只完成了低浓度曝光场景而被排除在外。最终，我们共收集的62个血清样本中有31例（11名男性和20名女性）用于代谢组学分析。31名参与者的平均年龄和BMI是22.6岁（SD=2.5），21.8kg/m²（SD=3.4）。我们对HGB, MONO and HR进行配对T检验，其P值小于0.05，因此选择这3个生物标志物作为该研究对象。我们在高浓度PM曝光场景发现HS-CRP的浓度反应性增高（1.18 V.1.05 mg/L），但统计学上没有统计学意义（表1）。研究报告了吸入PM中的重金属可以诱导ROS和DNA损伤，这可能解释了我们的研究结果，即吸入更高浓度的重金属时血清中的心血管生物标志物略微增加。图1 与不同重金属曝光情景相关的代谢产物

3.血清代谢物的改变
我们共鉴定了4473个血清代谢物（图1）。PCA的评分图表明，QC样品密切合并，表明我们的结果是稳定和可重复的（图A.1）。此外，OPLS-DA的曲线表现出高曝光场景和低曝光场景之间的血清代谢物的分离（图A.2）。基于既定的标准，共41种心血管生物标志物和代谢物与短期吸入重金属有关，如20-羟基-PGF2a，PC（15：0/20：5（5z，8z，11z，14z，17z，17z）），SM（D18：1/17：0），鞘磷脂和降低的葡糖基神经酰胺（D16：1/18：0）和半乳糖苷神经酰胺（表2，图2）。其中有31种代谢物属于脂质和脂质样分子，其他10种代谢物属于有机酸和衍生物，有机氮化合物，有机酰基环化合物，苯丙醇丙烷，聚酮化合物，苯丙酮和未分类的分子。图2 显著改变的心血管生物标志物相关的差异代谢物与重金属曝光的热图
从绿色到红色的网格颜色表达了从低到高的代谢物的表达丰度。绿色表示低表达丰度的差异代谢物，而红色代表高表达丰度。
我们的研究是关于PM中重金属的短期暴露与成人心血管相关的代谢物紊乱的少数研究之一。我们的研究结果与以前的研究一致，均显示较高浓度的PM暴露导致代谢紊乱。例如，Li和同事发现暴露于更高PM_2.5的成人中脂质和脂肪酸的显著变化；在动物研究中，Wang等人发现暴露于PM_2.5的成年雄性大鼠与脂质和核苷酸代谢的变化相关。还有结果报道了另一项研究中的ApoE^-/-小鼠暴露于2个月的PM_2.5可能导致小鼠血清脂质脂肪代谢紊乱。脂质代谢物的破坏可能导致心血管疾病，包括肥胖、血脂血症和动脉粥样硬化，增加慢性疾病的风险。表2 差异代谢物与重要的心血管生物标志物和重金属曝光情景相关
鞘脂是一类重要的脂质代谢物，并且被证实为心血管疾病和癌症的监测指标。与低暴露场景相比，我们发现SM水平（D18：1/17：0）、血清中的Spingomyelin和SM（D18：0/18：2）在高曝光场景中增加，虽然Glccer的水平（D16：1/18：0），GalaBiosylceramide和PE-Cer （D14：1（4E/24：1（15Z））降低（表2）。动物研究报告了类似的结果。例如，Zhang等人发现PM_2.5滴注后，在小鼠的支气管-肺泡灌洗液中的鞘脂代谢物水平增加。此外，Zhao等人发现血清鞘脂的代谢物在对照组中的PM_2.5暴露组中不同于对照组。据报道，循环水平的鞘脂层与不良心血管事件独立相关，鞘脂可能是重金属暴露和心血管相关的早期健康效应中的关键调节剂。
4．代谢通路分析
对代谢通路分析的结果显示，鞘脂代谢途径是与吸入重金属影响心血管相关疾病的主要生物途径（P值小于0.05，FDR小于0.05）（表A.2）。共有3种差异代谢物被整合到鞘脂代谢途径，包括鞘磷脂、植物磷酸磷脂和鞘氨酸（图3，图4）。证据表明鞘脂代谢在调节细胞信号传导活性、细胞凋亡和炎症以及其脂膜的整体结构成分中的重要性。增强的鞘脂代谢途径被认为是心血管疾病和癌症的重要独立危险因素。在小鼠模型中，由鞘磷脂升高引起的鞘脂代谢途径的激活导致肝脏炎症状态和CRP表达增加，我们发现血浆中鞘磷脂水平的降低与小鼠促炎细胞因子的分泌减少有关。需要进一步研究鞘脂的效果，以便更好地了解重金属曝光和相关的心血管早期健康效果之间的分子机制。图3 富含重金属曝光的代谢途径对心血管相关的早期健康影响

图4 重金属曝光影响心血管早期健康的潜在机制
红色箭头表示具有重金属曝光的代谢物增加。
5. 健康风险评估
2019年5月1日至6月30日武汉暴露于PM₁₀和PM_2.5中CO，Ni，Cd，Cu，Ag和Ba的平均质量浓度列于表A.3。Ag在PM₁₀（34.47/m³）中具有最高的质量浓度，其次是Cd（11.53/m³），Ba（4.19/m³），Cu（2.23/m³），Ni（0.49/m³）和Co（0.22/m³）。PM_2.5显示比PM₁₀更强的重金属的吸附能力，PM_2.5中的BA浓度高达422.62ng/m³，其次是Cu（291.94 ng/m³），Cd（291.85/m³），Ni（128.47 /m³），Ag（98.55/m³），CO（0.86 /m³）。表3 PM₁₀和PM_2.5中重金属（CO，Ni，Cu，Ag，Cd，Cd，Cd）中的非致癌风险
对重金属的非致癌风险评估总结在表3中。PM₁₀ 中的Cd 和PM_2.5中的Ni对儿童和成人的HQ大于1，表明这些重金属具有潜在的非致癌风险。并且Ni和Cd的非致癌风险可能会增加在重金属和PM中的其他组分之间潜在的协同作用（例如硫酸盐、硝酸盐和氨）。重要的是要注意中国大型城市的Ni和Cd的非致癌风险被报告在可接受的水平。例如，在南京，吸入PM2.5中Ni的HQ为1.09E-01，Cd的HQ为1.87E-01。在天津，PM_2.5中的Ni和Cd的HQ也少于1。通过吸入途径的Co，Ni，Cd，Cu，Ag和Ba的累积非致癌风险的HI略大于1，表明通过吸入途径增加非致癌风险。此外，通过PM_2.5中的吸入途径的重金属HI高于PM₁₀（3.14E + 01 V.1.17e + 00），表明PM_2.5的风险比PM10更大。表4 PM₁₀和PM_2.5中重金属（CO，NI，CD）的致癌风险
PM₁₀和PM_2.5中Co，Ni和Cd的估计致癌风险如表4中所示。儿童和成人通过吸入途径的PM₁₀中Co，Ni和Cd诱导的致癌风险均在可接受的水平（Cr <1×10^-4）。然而，PM_2.5中CR略高于1×10^-4，通过成人的吸入途径（Cr=1.73E-04），表明PM_2.5中的Cd在成人中产生癌症的潜在风险。

讨论

我们的研究中应注意几个局限性。首先，使用来自大气固化物的数据估计重金属的浓度，该数据代表了该地区或城市级别而不是各个级别的暴露，在个体之间不考虑暴露于重金属的变化。其次，我们在本研究中观察到的心血管相关代谢物的干扰与重金属混合物相关，但是未鉴定由每种重金属影响的代谢物变化。第三，由于难以同时测量空气中的其他组分（例如，环状或支链烷烃，多环芳烃（PAH），碳颗粒，内毒素和无机物质），我们无法考虑这些成分在这个研究中的潜在毒性效应。第四，在本研究中没有收集每个参与者的基线血样，我们也无法评估生物标志物和代谢物在正常生理状态下的日间方差以及代谢物变化的潜在滞后效应，因为我们仅在重金属暴露后收集了一次参与者的血液样本。最后，U.S.EPA建议使用标准默认值，例如EF，ED，RFC和RFD。我们尚未确认这些值是否适合在武汉人口中使用。总之，本研究表明暴露于重金属的健康成年人中存在血清心血管相关的代谢物扰动，并且这些差异代谢物与鞘脂代谢途径的激活有关。通过吸入重金属的累积非致癌风险和潜在的致癌风险超过了武汉人的可接受水平，而Ni和Cd最影响潜在的健康风险，建议环境当局更加注重颗粒物质的重金属组分。

原文链接：  

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33740723/

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