颠覆常规丨儿科维持补液，你还在用低张液？（下）
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在过去的60年间，儿童静脉维持补液一直都采用低张力液体，这种推荐采用低张力液体是基于理论的推演，并非基于临床试验。
作者丨蜡笔小新 广州市妇女儿童医疗中心
来源丨医学界儿科频道
我们知道，自从上世纪50年代开始，儿科补液采用低张力液体一直是儿科临床的共识，无论是各版指南、教科书，还是实际临床操作，都是如此。
然而，本月初AAP新版指南打破常规，给出「颠覆性」建议：对于需要静脉补液维持（IVFs）的28天~18岁儿童，建议采用「含氯化钾和糖的等张液」，因为其能显著「减少低钠血症的发生」。、
而且，该建议是1A级证据（强烈推荐）。
图一：该指南是儿科补液治疗的里程碑事件，完全颠覆既往的临床常规
在《颠覆常规丨儿科维持补液，你还在用低张液？（上）》一文中，我们对美国儿科学会最新指南进行解读，详细论述了以往维持补液为何推荐低张力、Holliday最早关于低张力补液的理论阐述、低张力补液可能的危害以及指南为何建议等张液替代低张液用于儿科静脉维持补液。
但关于指南的核心建议，许多学者提出不同的看法。
有学者担心，指南建议用等张替代原有的低张补液，临床实践安全吗？他们的担忧主要包括几个方面：
1.高钠血症；
2.液体过负荷及水肿和高血压；
3.高氯性酸中毒。
此外，还有学者指出，目前的低张力补液所致的医院获得性低钠血症，多为轻中度低钠血症，危害并不大。
那么，指南关于等张替代低张的安全性和必要性又做了哪些论述呢？
一
IVFs采用等张液「安全」吗？
在过去的15年间，多中心临床试验和系统回顾都在尝试着回答上述问题。而在这期间，国内外的教科书、指南和综述均继续推荐低张力液体作为静脉IVFs。
直到2015年，英国国家临床指南中心（the National Clinical Guideline Centre in the United Kingdom）发布基于证据的IVF治疗指南，适用于16岁以下儿童，建议采用等张IVFs。
图二：2015年英国NICE指南
图三：英国NICE建议需要静脉维持补液的儿童采用等张液
本次，AAP指南推荐等张补液维持的证据等级为A级（强烈推荐），认为越接近生理的液体，越少发生低钠血症；并认为，采用等张液补液维持并没有增加高钠血症、液体过负荷及高血压、高氯性酸中毒和急性肾功能损伤的风险。
二
低张 VS 等张IVFs
我们知道，人体血液的血钠正常值约为135~145 mEq/L，血浆渗透压为308 mOm/L，这和0.9% NaCl的生理盐水（154 mEq/L，308 mOm/L）类似。
图四：临床常用液体与人体血浆中各离子浓度、张力及渗透压的比较。
生理盐水的血钠和血浆类似，而氯离子浓度远高于血浆，这也是学者们担心等张补液会增加高氯性酸中毒的原因。
在纳入的临床试验中，等张液包括三种：
生理盐水（Na+154 mEq/L，渗透压308 mOm/L）
哈特曼氏液（Na+ 131 mEq/L，渗透压279 mOm/L）
血浆电解质液（PlasmaLyte，Na+ 140 mEq/L，渗透压294 mOm/L）
低张力液体，Na+浓度显著低于血浆浓度（低张液含钠介于30~100 mEq/L之间）；因为乳酸林格氏液稍低张，所有试验中均无乳酸林格氏液（Na+ 130 mEq/L，渗透压273 mOm/L）；大部分研究中的补液均含有2.5%~5%葡萄糖。
研究人员共纳入17个临床随机试验，涉及2455个病例，用以评估低张补液组和等张补液组的优劣。
其中16个研究认为，在预防医院获得性低钠血症方面，等张补液组优于低张补液组。研究显示，相比等张补液，低张补液低钠血症的发生率显著增加。
部分临床试验尝试探索，低张补液容易导致医院获得性低钠血症的原因。
研究发现，相比等张补液，低张补液组血浆中抗利尿激素（ADH）水平明显升高。我们知道，抗利尿激素会导致水重吸收增加，水排出减少，从而使血浆钠离子浓度下降，导致医院获得性低钠血症。
三
轻中度低钠血症的危害可以忽略不计吗？
有学者指出，目前的低张力补液所致的医院获得性低钠血症，多为轻度（130~134 mEq/L）或中度（125~129 mEq/L）低钠血症，临床意义不大，危害并不大。
但是，指南指出：
首先，相对低张补液来说，等张补液有明显的临床获益，中度低钠血症的发生率低于低张补液；
其次，低张补液与血浆中钠的大幅度降低有关；
再次，低钠血症的危害可能被大大低估了，这是因为研究严密监测血钠水平，而一旦有加重趋势会被剔除出研究；
此外，大量成人的研究表明轻度的低钠血症或无症状性低钠血症会导致有害的后果，是增加死亡率的独立危险因素；
最后，低钠血症还会增加患儿的住院时间和住院费用，意味着可能存在潜在的伤害。
有研究表明，合并低钠血症患者，死亡率是正常人群的3%~60%；血钠低于120 mEq/L，病死率为30%；血钠低于114 mEq/L，病死率高达40%。（详见此前儿科频道发布的文章：《指南解读|低钠血症诊治策略》）
四
等张IVFs会导致「高钠血症」吗？
笔者曾咨询广州某儿童医学中心消化科主治医生，对于该指南的看法，该医师表示，“如果采用等张补液，可能会增加高钠血症的风险”，并举出临床实例。
事实上，关于该指南建议的等张补液是否会增加高钠血症风险，是许多从事儿科临床医生共同的疑虑。
对此，指南做了专门的论述。
研究中，界定血钠大于145 mEq/L为高钠血症。
对这些临床随机试验进行分析表明，等张补液并不会增加高钠血症的风险。这些研究的证据等级相对较低，也没有证据显示完全没有高钠血症的风险。
在2个较大型的研究中，等张补液并没有增加高钠血症的风险；其中等张补液组中有1例发生高钠血症，发生率为4%；而低张补液中，高钠血症的发生率为6%；两组高钠血症发生率无显著差异（N=641）。
五
等张IVFs会导致「高氯性酸中毒」吗？
生理盐水（0.9% NaCl）的血钠和血浆类似，而氯离子浓度远高于血浆，这也是学者们担心等张补液会增加高氯性酸中毒的原因。
在指南纳入的研究中，共统计4个研究，涉及496个病例，等张补液组代谢性酸中毒的发生率并没有增加。
2个研究比较0.9% NaCl和0.45% NaCl补液，涉及357个病例，发现两组补液酸中毒的发生率并没有差异，衡量指标是二氧化碳总量（Tco2，降低意味着酸中毒，并非采用PH值）。
六
等张IVFs会导致「液体过负荷」吗？
有学者担心，等张IVFs可能会导致液体蓄积从而导致液体正平衡和过负荷（fluid overload）。
我们知道，液体过多和钠过多可以协同导致液体蓄积，增加儿童慢性并发症的风险（如心肌收缩力障碍）、肝硬化或衰竭、慢性肾脏疾病和肝肾综合征；同时，液体过负荷激活RAS系统，可以导致醛固酮血症。
在纳入的研究中，非ICU病例，研究者发现少数研究提及等张补液与液体过负荷。
Choong等研究用体重的增加来评估液体过负荷，发现低张和等张IVFs没有明显差异。
在Meta分析中，纳入12个研究，涉及超过120个儿童，无论是体重还是液体平衡的比较，都没有涉及，无法进行分析。
因此，关于等张IVFs是否会导致液体过负荷，尚待进一步研究。
七
研究的「局限性」
指南最后阐述研究的局限性。指南建议需要静脉维持补液的患儿采用等张含糖和钾的液体的同时，并不意味着没有使用低张补液的指征，也不意味着等张补液对所有人都安全（有一定适应人群和不适用人群，前文已论述）。
例如，对于肾源性尿崩症等肾源性肾功能不全的患者，如果给予等张液体治疗，可能会出现高钠血症。再比如，大量腹泻或严重烧伤的患者可能需要低张液体来保持持续的游离水流失，也可能需要低张力液体来纠正高钠血症。
指南最后总结说，对于绝大多数患儿来说，等张液体是最适合维持静脉补液的，也是最不容易导致钠离子紊乱的液体。
八
总结
在过去的60年间，儿童静脉维持补液一直都采用低张力液体，这种推荐采用低张力液体是基于理论的推演（详见前文1957年Holliday的那篇文章），并非基于临床试验。
这一公认的临床常规，在过去的十年多年间不断受到质疑，有越来越多的报道指出使用低张补液会增加医院获得性低钠血症的风险，是有害的。
本指南以临床随机试验为证据基础，建议维持IVFs应采用等张液体，以减少医院获得性低钠血症及其急性或永久性的神经损伤的发生。
本指南无意成为维持IVFs的唯一指南，而主要是为临床医生提供临床决策框架。
九
附：2015年英国NICE指南「静脉维持补液」的要点
图五：计算儿童补液量采用Holliday-Segar法，即第一个10 kg为100 ml/kg/d，第二个10 kg为50 ml/kg/d，超过20 kg的部分按20 ml/kg/d；男性患儿每日补液量应小于2500 ml，女性患儿应小于2000 ml。
图六：新生儿补液与其他年龄的儿童不一样，具体方法如上图。
图七：常规静脉补液维持，起始建议采用含Na+在131~154 mmol/L的等张液；建议监测血液电解质及血糖浓度。
图八：新生儿起始补液建议采用含Na+在131~154 mmol/L等张晶体液，并且需要加入葡萄糖（浓度5%~10%）
图九：当采用体表面积计算补液量时，注意评估不显性失水和尿液排出量，不显性失水按300~400 ml/㎡/24h
图十：2015年英国儿童IVF指南，维持补液操作流程
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更多精彩内容，建议阅读2015年英国儿童NICE指南及2018年美国IVFs的指南原文（点击下方“阅读原文”，即可查看文献原文）。
参考文献：
1.Feld LG et al.Clinical Practice Guideline: Maintenance Intravenous Fluids in Children.Pediatrics. 2018 Dec;142(6). 【推荐阅读】
2.陈适，顾峰。低钠血症诊断思路。中国实用内科杂志，2013,33(7):497-500
3. Goce Spasovski, Raymond Vanholder, Bruno Allolio,et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. European Journal of Endocrinology,(2014)170, G1–G47
4.National Clinical Guideline Centre (UK).IV Fluids in Children: Intravenous Fluid Therapy in Children and Young People in Hospital. London, United Kingdom:National Clinical Guideline Centre;2015. 【推荐阅读】
5.Shukla S. et al.Use of Hypotonic Maintenance Intravenous Fluids and Hospital-Acquired Hyponatremia Remain Common in Children Admitted to a General Pediatric Ward.Front Pediatr. 2016 Aug 25;4:90
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