“儿童性早熟”到底有什么危害？这个医生说清楚了！
一文读懂儿童性早熟，图文并茂！
前言
成长并不总是给我们带来惊喜，有时候还是惶恐，甚至惊吓。
一个小伙伴告诉我，他曾经因为身体的微妙变化而惊慌失措，甚至偷偷拿着小剪刀到厕所里剪掉胡须，剪掉腋毛……
近年来，性早熟受到越来越多人的关注。
为什么呢？我想至少有以下4个原因：
首先，性早熟会导致骨骼成熟加速，骨骺提前愈合，从而影响患儿的成年终身高；
其次，性早熟可能会导致青少年心理行为问题；
再次，性早熟会引起女孩早初潮，而这时候同龄女孩还没有发育好，会给性早熟患儿青春期护理带来很大的挑战；
最后一点，也是最重要的一点，性早熟有时候是肿瘤的征兆，尤其是对于男性性早熟患儿而言。
图一：性早熟的危害
■ 要了解性早熟，首先要了解性成熟，即青春期的启动。
青春期的发动则是神秘莫测的调节，至今仍是个迷。为什么这么说呢？我们都知道，10岁之前，大家还都是天真烂漫的孩子，然而10岁以后的某一天，我们突然发现身体悄悄发生了变化。
女生首先出现乳房发育，紧接着是阴毛和腋毛的萌出，最后是月经来潮；
男生睾丸悄悄长大，紧接着萌出阴毛，声音也发生了变化，按我们老家的说法是像鸭子的“嘎嘎”声，代表一个人开始“变熟了”，最后是遗精的发生。
由于没有很好的性教育，每一次成长带给我们的并不总是惊喜，有时候是惶恐，有时候是惊吓。
一个小伙伴告诉我，他曾经因为身体的微妙变化而惊慌失措，甚至偷偷拿着小剪刀到厕所里剪掉胡须，剪掉腋毛……而性成熟如果比同龄儿童明显提前，则可能产生更深层次的心理行为问题，这也是性早熟值得关注的一个重要原因。
正是生活在“谈性色变”的教育和社会环境下，我们只能靠自己一步步探索来了解身体神奇的变化。
伴随着第二性征的变化，是骨成熟的加速，身高的增长，而这一切神奇的变化的背后是激素在起作用。
下丘脑由于某些因素的作用下分泌促性腺激素释放激素（GnRH），GnRH又进一步触发垂体分泌促性腺激素——即卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），促性腺激素作用于男性的睾丸和女性的卵巢，进一步分泌雌激素（E2）和雄激素（T），从而导致第二性征的出现。
图二：青春期发动
也就是说，正常情况下，青春期的启动源于下丘脑。
而下丘脑又是如何启动的呢？迄今为止仍是个迷。目前公认的是遗传、环境和营养因素对青春期的发动有一定影响。
这其中，有一些因素会导致青春期发育提前，如图左边的那些因素，包括内分泌干扰因子、季节、植物激素、味觉刺激等；
还有另一些因素会导致青春期发育延迟，这些因素包括神经性厌食症、食欲亢进、性激素、瘦素基因突变和促性腺激素受体异常等等。
图三：青春期发动的促进因素和延迟因素
通过上面这些知识的储备，我们知道，下丘脑-垂体-性腺轴（简称HPGA）是青春期启动的“发动机”。事实上，我们人的一生中，性激素的分泌是有一定规律可寻的：
早在胎儿期，促性腺激素就开始由少到多，再由多到少地分泌，呈现出一升一降的规律。
而生后的婴儿期，再次出现一个促性腺激素分泌的高峰，随后再次下降，这就是我们内分泌科医生常常说的“小青春期”（minipuberty），是一种正常的生理现象。
在婴儿期至青春期前的儿童期之间，人体性激素处于长时间“沉默状态”。
直到青春期，再次出现分泌的高峰，并逐渐建立月节律，这就是女性每个月都会来月经的生理基础。
图四：下丘脑-垂体-性腺轴的生物调节和促性腺激素的分泌规律
■ 那么，什么是性早熟呢？
关于性早熟或中枢性性早熟的定义，我国主要有3个比较值得参考的指南和共识。它们的共同点是：女童8岁前、男童9岁前出现第二性征，就认为是性早熟。
图五：性早熟的定义
■ 性早熟怎么分类呢？
性早熟分为三大类：促性腺激素依赖性性早熟、非促性腺激素依赖性性早熟和不完全性性早熟。
其中，促性腺激素依赖性性早熟又称为中枢性性早熟、真性性早熟；而非促性腺激素依赖性性早熟又称为外周性性早熟、假性性早熟。
我们前面讲过，一般情况下青春期发动是依赖下丘脑-垂体-性腺轴的，这一点与中枢性性早熟是一致的。也就是说，中枢性性早熟中有一部分只是由于HPGA轴提前启动，而另一部分则可能由于肿瘤等因素所致。而外周性性早熟和不完全性性早熟则为非HPGA启动所致，所以常常意味着病理情况。
图六：性早熟的分类
性早熟是儿科内分泌常见疾病，以中枢性性早熟最为多见，发病率约为1/5000~1/10000，且女孩更为多见，发病率是男孩的5~10倍。
如前所述，性早熟的两个危害主要是导致成年终身高受损和影响儿童行为心理，导致生理期护理困难，容易受到性侵犯。由于中枢性性早熟（CPP）在临床最为多见，以下我们主要谈谈CPP的临床诊治思路。
■ 那中枢性性早熟如何诊断呢？
性早熟的诊断需要符合5个标准，即第二性征提前出现、线性生长加速、骨龄超前、性腺增大和HPGA功能启动。
其中，第4点和我们超声科关系比较密切，性腺增大指的是女孩子宫、卵巢容积增大（1~3ml），且卵巢可见多个直径≥4mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4ml。
图七：中枢性性早熟的诊断
■ 此外，临床上性早熟的诊断要注意5个问题。
第一，年龄问题。
我们都知道，现在的孩子越来越早熟，所以学术界一直有争论是否将性早熟的诊断年龄往前提早1~2岁。但是，研究发现尽管世界各地乳房发育年龄明显提前的趋势，但是月经初潮仅略为提前，所以我国性早熟一直都采用“女8男9”的诊断标准。此外，年龄界定还受到人种、遗传、环境和肥胖等因素的影响。
第二，性发育的顺序及进程。
正常性发育是遵循一定规律发展的，女性以乳房发育为起点，逐渐萌出阴毛腋毛，最后是月经来潮，整个过程大概持续3~4年，大概1个Tanner分期是一年。男性以睾丸增大为起点，逐渐出现阴茎增大增粗，萌出阴毛腋毛，最后是遗精，整个过程比女性稍长。
而无论是上述发育次序出现异常，还是发育进程增快减慢都是病理情况，多为外周性性早熟和不完全性性早熟，需要根据不同的情况查找病因。
图八：性发育的顺序及进程
图九：性发育次序异常诊治思路
图十：性发育进程过快或者过慢，常提示病理状态
第三，生长加速。
青春期发育启动后会出现生长加速，女孩约在9~10岁左右生长加速，男孩较女孩晚2年左右（11~12岁）。60%的男孩在Tanner III出现生长加速，28%在Tanner IV期；女孩则分布较为均匀，Tanner II、III和IV期出现生长加速的概率分别为40%、30%、20%。如果缺乏生长速率资料，需要监测3~6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快速进展型性发育（即使不符合性早熟定义，可能也需要治疗）。
图十一：性发育的生长加速
第四，性腺发育评估。
性腺发育评估的主要依赖于盆腔B超。
如果子宫长度大于3.4~4cm；卵巢容积1~3ml（卵巢容积=长X宽X厚X0.5233），并可见多个直径大于等于4mm的卵泡。此外子宫内膜增厚特异性高，但敏感性低（42%~87%）。男性睾丸容积大于等于4ml（长X宽X厚X0.71）或睾丸长径大于2.5cm，则可认为性腺开始发育。
图十二：性腺发育评估
第五，HPGA功能是否启动。
性激素中，LH的基础水平是HPGA启动的重要参考指标。在中枢性性早熟的诊断中，LH比FSH更具有临床意义。
但值得提醒的是，促性腺激素呈脉冲分泌，所以测量值不能准确反应激素的分泌状态。有研究表明50%左右Tanner II期的LH基础值可在青春期水平。因此，我们临床上经常需要通过做GnRH激发试验来评估HPGA是否启动，这是诊断CPP的金标准。值得一提的是，“金标准”的试验办法并没有统一的操作规程，不同的试验方法可能会对结果产生一定的影响。
图十三：HPGA功能启动与否的评估
图十四：临床上通过这种睾丸尺来初步估算睾丸的容积
性激素水平不能作为CPP的诊断指标。这是由于雌二醇水平变异较大，雌二醇低水平不能排除CPP。但是，当雌二醇水平大于367pmol/L时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤的可能。
■ 性早熟诊治的第4步：成熟度如何？
我们临床上判断成熟度，主要依据乳房和生殖器的Tanner分期来判断。如图所示。其中，女性乳房Tanner II期代表性成熟的开始，阴毛Tanner II期代表阴毛发育的开始。男性生殖器Tanner II期代表性成熟的开始，阴毛Tanner II期代表阴毛发育的开始。
值得一提的是，男性Tanner分期图虽然是把生殖器分期和阴毛分期画在一张图里面，但并不代表二者同时发生。其中，阴毛Tanner II期比生殖器Tanner II期晚12~20个月。
图十五：乳房发育的Tanner分期
图十六：乳房发育的Tanner分期（来自：新英格兰）
图十七：男性生殖器Tanner分期
图十八：男性生殖器和阴毛的Tanner分期（来自：新英格兰）
■ 性早熟诊治的第5步是查找性早熟的病因。
病因的寻找，首先是基于性早熟的分类，不同的分类常常意味着不同的病因。
临床上，女性中枢性性早熟多见，且80%~90%为特发性CPP，即不明原因的性早熟。对于女孩来说，6岁前中枢神经系统异常比例约为20%，年龄越小，影像学异常的可能性越大。
而男性CPP刚好相反，发病率低，临床少见，25%~90%为器质性病变。男性性早熟约2/3神经系统异常，其中50%为中枢神经系统肿瘤。
换句话说，女性性早熟常常为特发性，而男性不轻易性早熟，一旦性早熟常常意味着存在器质性原因。因此，建议所有男性性早熟患儿均需要行头颅MRI检查，而年龄小于6岁的CPP女孩，同样也需要头颅MRI检查。
图十九：中枢性性早熟的病因诊断
■ 性早熟诊治的第6步治疗。
治疗主要根据CPP的病因而有针对性治疗，如果找不到明确病因则归类为特发性性早熟，则可以考虑抑制HPGA来治疗（即GnRHa治疗）。GnRHa治疗主要是为了抑制性发育进程、延缓骨骼过快成熟、改善成年终身高和避免心理行为问题。一般治疗疗程起码2年以上，到骨龄约为12~13岁为止。
最后是关于治疗药物的安全性。总体来说，GnRHa药物已经在临床使用多年，具有较高的安全性和有效性，前提是在医生的严密监测下，是可以取得较好的治疗效果的。
注：本文根据笔者在广州妇儿中心超声科讲课课件整理。
参考文献：
1. Reproduction (2005) 129 675–683
2. 2007年《中枢性（真性）性早熟诊治指南》
3. 2015年《中枢性性早熟诊断与治疗共识》
4. N Engl J Med. 2008;358(22):2367
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：蜡笔小新 广州市妇女儿童医疗中心
责任编辑：李小荣
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