孩子每个月都生病，是体质弱吗？
从常见症状里发现不常见的疾病，避免思维惯性！
编者按
「小儿科，大病例」是医学界儿科频道推出的全新病例学习模式，以严密的医学逻辑思维，对病例进行层层剖析、刨根究底，带你逐渐接近疾病背后的「真凶」。每一层分析到了转折点，通过提出一个问题让读者解答，然后再进入下一层次的推理和思辨。通过这种「问题导向模式」的病例学习，让读者零距离接近临床实例，让读者养成「学院派」临床思维，相信将对临床大有裨益。
温馨提示：全文5200字，阅读需要8-10分钟。
翻阅病例，每次生病时主要是发热，其他症状不多，而诊断基本都是“急性上呼吸道感染”、“急性扁桃体炎”、“化脓性扁桃体炎”和“急性咽炎”等。
虽然都是上呼吸道感染，但是病例里主要提到发热，很少有咳嗽、流涕、鼻塞，倒是查体里经常有提到扁桃体肿大、白色分泌物、脓性分泌物等，偶尔有提到颈部淋巴结肿大。
辅助检查方面，经常有白细胞增高，CRP升高；当诊断化脓性扁桃体炎时，曾有一次查出链球菌培养阳性。
家长说，每次生病去看病，吃药了也是要三五天才会好。
A.发烧、扁桃体肿大，有时候有脓性分泌物，血WBC及CRP升高，这是典型的扁桃体炎表现；
B.急性上呼吸道感染，伴有WBC和CRP升高，提示细菌感染，应该使用抗生素治疗；
C.链球菌培养阳性，是鉴定是否细菌感染的金标准，若阳性则需给予抗生素治疗；
D.链球菌感染，传染性强，还可能导致猩红热和肾炎，需要使用抗生素治疗。
2.CRP升高就表示细菌感染吗？（ ）
A.CRP是急性时相反应最主要、最灵敏的标志物之一；
B.当细菌感染时，CRP明显升高，但不能说CRP升高就是细菌感染；
C.手足口病和疱疹性咽峡炎等病毒感染，也可能出现WBC和CRP升高；
D.川崎病、幼年特发性关节炎等免疫性疾病，也可能出现CRP升高。
3.急性扁桃体炎时，如何判别细菌感染还是病毒感染？（ ）
A.要结合症状、体征、辅助检查及可能的诊断，4个方面综合判断；
B.如果单纯发热伴有扁桃体肿大及脓性分泌物，则可能细菌感染；
C.如果流涕、鼻塞等呼吸道卡他症状明显，则更倾向于病毒感染；
D.观察扁桃体形态，如果是红肿而无渗出，病毒感染可能性大；
E.如果有渗出，白色分泌物、脓液，则更倾向于细菌感染，但需要排除特定病毒感染，如EB病毒。
关于发热查因，临床诊治有时候非常困难，但也绝非没有规律可寻。
对于病程短的患者，如果有明显的感染灶定位，且数天后能恢复，很多时候我们不会去深究到底是哪一种感染，或者什么疾病，反正患者康复了就算了。病程一周内，属于急性病程，多见于感染性疾病，很多时候我们也没必要去区分感染类型。
而对于长期发热或不明原因发热，我们至少会从两个方面考虑：
（1）疾病性质：发热最常见的病因是感染性，其次是肿瘤性和免疫性。
（2）如果是感染性，我们还需要考虑感染类别和感染灶。
对于小峰来说，病程短，我们理所当然会先考虑感染性疾病。从感染部位来讲，每次均有扁桃体炎或咽炎，则病灶定位上呼吸道；从感染类别讲，上呼吸道感染，绝大多数是病毒感染，只有少部分是细菌感染。
但是，小峰每次发热都有WBC和CRP升高，而且有时候伴有扁桃体脓性分泌物及咽拭子提示链球菌感染，似乎又更倾向于细菌感染。然而，家长说每次生病都要三五天才会好，不管有没有吃药、有没有使用抗生素，从这一点来说似乎又不支持细菌感染。
而且，如果患儿每次生病，只是急性上呼吸道感染，每次又恰好是细菌感染，这也太背了吧。毕竟，从医学角度说，急性上呼吸道感染多数是病毒感染，可以占到八九成。
A.急性扁桃体炎；
B.猩红热；
C.急性肾小球肾炎；
D.舞蹈病；
E.风湿性心脏病。
小峰每次生病，都会有白细胞和CRP升高，医生都会处方抗生素，但都是要发烧三五天才会好，有时候甚至会发烧一周。
既往史方面也有一定特殊性：小峰每次都是口腔溃疡一两天，随后就会出现发热，而且发热时常伴有腹痛（与饮食无关、不剧烈）。
根据上面的资料，有几个问题值得我们注意：
（1）每次生病，无论吃药与否，病程差不多都在3-7天；
（2）虽然像细菌感染，但是对抗生素治疗似乎无反应；
（3）每次起病，都是先出现口腔溃疡，以发热为主要表现，其他呼吸道卡他症状不明显；
（4）每个月都生病一次；
（5）两次生病之间无异常。
其实，这个病例到这里，答案已经呼之欲出了。
但是，当我们在看门诊的时候，时间很短，家长往往只会说这次生病的情况，顶多说一句“我小孩子抵抗力不好，每个月都要生病”。这句话我们似乎听到过很多次，以至于已经产生免疫。门诊短暂的时间里，很难快速总结出疾病规律、过多了解既往情况及发现蹊跷的地方。
临床上有些少见的疾病，经常会被漏诊、误诊，为什么呢？不只是因为知识储备不够，更多时候是因为我们思维惯性、没有多留个心眼。
怎么从常见症状里发现一些不常见的疾病，避免思维惯性呢？我认为，最重要的是经常思考一个问题：这个病例和既往见到的有什么不同，有没有什么地方是有蹊跷的。暗流涌动必有水，事有反常必为妖。蹊跷的地方，往往是解决问题的关键。
聪明的你，可能已经发现，上面的资料中，最重要的信息在于：虽然急性病程更多时候考虑感染性疾病，但是每个月规律出现发热，且发热之前都有口腔溃疡，这不就是典型的“周期性发热”吗？
周期性发热，属于自身炎症性疾病，其特点是出现看起来无诱因的炎症发作（如，没有呼吸道前驱症状），不伴有自身抗体或自身反应性T细胞水平升高。周期性发热包括不常见感染（准确称回归热）、恶性肿瘤、癌前状态（Schnitzler综合征）、周期性中性粒细胞减少症、全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA）、成人期发作的Still病（adult-onset Still's disease, AOSD）、家族性地中海热、TNF受体-1相关的周期性综合征、高免疫球蛋白D综合征和隐热蛋白相关周期综合征等。
如果患儿生长发育正常，生病也没有影响发育，且无已知遗传缺陷疾病，最常见的是儿童周期性发热-阿弗他溃疡-咽炎及淋巴结炎（Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and Adenopathy, PFAPA综合征）。尽管上述其他疾病也属于周期性发热综合征，但是除了PFAPA之外，大多数情况下发热都为发作性和复发性，而非真正的周期性。
5.回归热与周期性发热在名称上相似，关于回归热说法正确的是？（ ）
A.回归热主要由于回归热螺旋体经虫媒传播所致；
B.回归热常表现为周期性高热，伴全身疼痛、肝脾肿大及出血倾向；C.回归热分为流行性回归热与地方性回归热；D.回归热属于传染性疾病，需要隔离治疗；E.免疫性回归热，最常见的疾病是周期性中性粒细胞减少症，该病与PFAPA综合征高度相似，鉴别点在于发热时粒细胞是否降低。那么，小峰是PFAPA综合征吗？我们不妨来看一下PFAPA综合征有哪些临床表现。
PFAPA综合征表现为周期性发热伴阿弗他溃疡、咽炎伴扁桃体炎渗出及淋巴结肿大。
■ 发热：可能在发热前一天，出现不适、易激惹、咽痛及阿弗他口腔溃疡等前驱症状。发热多表现为高热，持续时间多在一周以内。
■ 阿弗他溃疡：40%-70%会在发作间期发生阿弗他溃疡，有时候可能溃疡较小，容易被忽略。
■ 咽炎和淋巴结肿大：发热时伴有扁桃体渗出的咽炎以及颈部淋巴结肿大。
■ 其他：美国注册登记系统及报道中，45%-60%患儿报告存在腹痛，此外有73%有头痛和63%表现出肌痛。腹痛并非PFAPA的特征性症状，且从未严重到需要外科干预的程度。
小峰近2年，每个月规律发热一次，每次发热前一两天都会出现口腔溃疡，发热时有咽炎或扁桃体炎，淋巴结肿大病例资料中有时提到，而且伴有腹痛。也就是说，小峰的临床表现似乎符合PFAPA综合征。
实验室检查方面，PFAPA综合征也有一定特点。即，发作期表现为WBC、CRP和ESR明显升高，但是发作间期检查完全正常（注：发作间期也升高要考虑其他疾病）。此外，前降钙素浓度在发作期正常，该表现可能是PFAPA患者所特有的。小峰的辅助检查方面，也符合PFAPA综合征。
在发现该病之前，该病经常被诊治为扁桃体炎。在美国相关的队列研究中，284例咽拭子培养中有28例检出A群链球菌，但是这可能提示良性的携带状态，因为抗生素治疗无效。
PFAPA综合征怎么诊断呢？
任何年龄的患者，只有当存在所有以下表现时，才能诊断PFAPA综合征：
■ 记录到3次以上发热，每次持续时间不超过7天，且发作间隔固定。个体而言，两次发作间隔时间相同；不同个体而言，间隔时间长短不一，约3-6周，且每次发作的症状也相同。
■ 患者存在咽炎和压痛性颈部淋巴结肿大或阿弗他溃疡。
■ 生长参数和发育情况正常，健康状况良好，发作间期无症状和实验室指标异常；
■ 单剂口服泼尼松2mg/kg（最大剂量60mg）或倍他米松0.3mg/kg（最大剂量9mg）可快速缓解症状。
由于扁桃体渗出并不总是出现在发病的第1日，有时甚至到第5-7日才出现，因此PFAPA经常被漏诊或延迟诊断。在这种情况下，推荐每日进行咽部检查，直到发热的最后一日。
PFAPA综合征对糖皮质激素治疗十分敏感，大部分病例都在使用糖皮质激素治疗后数小时至一天内热退、咽炎缓解，这种对治疗的反应有助于鉴别PFAPA与其他遗传性自身炎症周期性发热综合征，可作为PFAPA的诊断标准。
除了满足以上标准之外，应评估患者有无下列表现，因为它们中任何一种情况都可以排除PFAPA综合征的诊断：
■ 中性粒细胞减少——如果发作前短期内或发作期出现中性粒细胞减少，提示周期性中性粒细胞减少（又称“周期性造血”），该病与PFAPA最相似。
■ 其他典型症状——PFAPA发作的症状较为固定，极易被看护者识别。如果大多数发作存在下列症状，应考虑其他诊断：咳嗽、鼻卡他、严重腹痛、严重腹泻、皮疹、关节炎或神经肌肉症状。
■ 发作间期急性期反应物升高——如果实验室检查发现急性期蛋白反应持续升高（如，ESR或CRP升高），提示为间歇性发作的慢性疾病，而不是真正的周期性疾病。
■ 反复发热的家族史——如果患者有周期性发热的家族史，应评估其是否为某种遗传性自身炎症综合征。
对于本文案例而言，小峰的符合PFAPA综合征的临床表现，符合诊断标准的前三条，第四条诊断标准尚未得到验证（考虑到本病时，患儿已热退，未用激素），且没有排除标准的情况。但是，仍有三点疑问：
（1）小峰虽然起病在4岁多，但是本次发病已经7岁；
（2）由于初次考虑本病，尚未启用糖皮质激素治疗，小峰已经热退，无法验证疾病对激素的反应；
（3）口腔溃疡较多、面积较大和持续时间长，且本次发热时间已经超过一周。
首先，就发病年龄而言，PFAPA综合征通常始于2-5岁，大多数患者在10岁前会停止发作。小峰4岁多开始发病，目前7岁，符合发病起止年龄特点。其次，在考虑PFAPA综合征而决定使用激素时，小峰已热退，这点只能在后续随访中验证。最后，既往报道，PFAPA口腔溃疡通常较小，有时候甚至不容易被发现，且发热时间多在1周内，这一点来说小峰并不符合PFAPA综合征。
循证医学强调，对于PFAPA综合征而言，必须严格遵守诊断标准。
为了强调遵守诊断标准的重要性，Up To Date特别举了个例子：
一例患儿在8岁时，因间期不固定的反复发热发作伴阿弗他溃疡、咽炎及颈部淋巴结肿大，被诊断为PFAPA综合征，该患儿在进行扁桃体切除术后，明显缓解。然而成年后，除咽炎和口腔溃疡外，他还有包括结膜炎、肌痛、侧腰痛和腹痛在内的病情发作。这些发作持续了1-2周。他在22岁时通过遗传学分析被诊断为TNF受体-1相关性周期性综合征（tumor necrosis factor receptor-1 associated periodic syndrome, TRAPS）。
正如该启示性病例报告的编者评论所言，该患者儿童时期的发作既无周期性，也非短病程，而周期性和短病程都是PFAPA发作的特征性表现。
虽然既往近2年的时间里，小峰的其他发作期的特征均符合PFAPA综合征，但这一次发作并不相符，应引起重视，先不急着下诊断，在后期的随访中再次验证和讨论。目前来说，最符合本病例的周期性发热综合征是PFAPA，但正确与否，时间会给我们答案。
周期性发热综合征为自身炎症性综合征，多为单基因遗传，但PFAPA综合征的遗传基础、模式尚不明确，甚至既往研究已下结论：周期性发热的已知单基因病因作为PFAPA综合征病因的可能已被排除。
一项针对14个家族68个个体的综合性遗传学研究未能发现任何遗传模式。外显子组测序未能发现所有患者共有的基因突变。 一项纳入了1200例PFAPA患者的病例系列研究中，仅5个家族报道了兄弟姐妹2人同患PFAPA的情况，全外显子测序同样未能发现相关变异。
总之，这些结果表明：PFAPA由多疾病基因变异的寡基因遗传或复杂遗传及/或非遗传性因素（如，共同环境暴露）导致。尚需进一步阐明此类患者及其亲属的遗传学及炎症情况。
2020年6月，发表在PNAS的一项最新研究发现了PFAPA综合征的遗传易感性变异，研究发现PFAPA与白塞氏病、复发性口腔溃疡有共同的风险位点，包括IL12A、STAT4、IL10和CCR1-CCR3，因此他们建议将这一类疾病称为白塞氏谱系障碍。
实际上，许多风湿免疫病并非总是表现出为现有分类的其中的一种，对于个体而言，很多时候还真是说不清楚究竟是哪一种。中山大学附属第一医院风湿免疫科创始人——杨岫岩教授，曾在其个人微信公众号发表一篇推文，标题为“克罗恩病or肠道白塞病：有些病例难以分得清楚！”。
文章写了个特殊的案例，十几年的“难治性克罗恩病”，反复手术治疗和药物治疗欠佳，从北到南无数次入住多家大型三甲医院，多次手术治疗又复发，数次“死里逃生”危重病被挽回生命，可是无法获得疾病的缓解。
杨教授指出：白塞氏病是以常发口腔溃疡为特征，也可以累及肠道；克罗恩病以肠道溃疡为特征，也可以出现口腔溃疡。虽然在肠镜、病理描述会有一些区别，但二者之间并没有明确的特征性的界限。因此，这一类患者经常会游走于消化科和风湿免疫科之间。
对于上述病例，杨教授并没有纠结于区分究竟是克罗恩病还是肠道白塞病，而是根据患者机体的免疫和疾病状态给予治疗，病情得到显著的缓解。
就我们这次讨论的病例而言，可以定性为自身炎症性疾病的周期性发热综合征，但是具体属于哪一种，目前尚无法下结论。他可能处于某一种免疫状态，而时间是最好的解药。在真相解开之前，我们不必急着下结论；在海上漂泊的小船，有了指南针，就不怕迷失方向。
曾看到一句话，“儿科最好的药方是观察和随访”，笔者深以为然。
2.https://medicalxpress.com/news/2020-06-uncover-genes-linked-common-recurrent.html
3.Up to date,2020,有关“伴有阿弗他口炎、咽炎及淋巴结炎的周期性发热（PFAPA综合征）”和“周期性发热综合征与其他自身炎症性疾病的概述”的专题论述
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
责任编辑：李小荣
版权申明
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