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文章来源：“环球科学” （id：huanqiukexue）
作者：栗子
1997年夏天，劳拉·古尔德（Laura Gould）15个月大的女儿玛丽亚，在一天夜里发了烧。第二天早上，孩子的病情似乎已有所好转，会跟着电视手舞足蹈。中午玛丽亚睡着了，劳拉打算晚点带她去看医生。但是，孩子再也没有醒过来。劳拉本人是一位物理治疗师（也称康复治疗师，针对患者的动作问题制定康复治疗方案，以改善身体功能），身为医务工作者，她觉得是自己忽略了女儿身上的什么症状，才错过了拯救孩子的机会。劳拉以为只要请教更专业的人，立刻就能知道自己错在哪里。但当玛丽亚的遗体被送进法医办公室，尸检结果却显示不出她的死亡原因。在此之后，劳拉还求助过另外一些病理学家，他们也找不到任何解释。劳拉无法接受没有答案的结局。她查过许多资料，也了解到婴儿猝死综合征（SIDS）：指1岁以下看似健康的孩子突然死亡、且详细检查后仍然找不到死因的情况，案例大多发生在睡眠期间。这是婴儿死亡的主要来源之一，在1990年全球范围内共有大约22 000例。不过，玛丽亚去世时已经1岁3个月。1岁以上的儿童不明原因猝死（SUDC）案例并不罕见，但远不像婴儿猝死综合征那样受关注。后来，劳拉和纽约大学的神经学家奥林·德文斯基（Orrin Devinsky）一起创建了“SUDC登记与研究合作组织”，想用更多的数据推动这个领域的研究，帮助人们了解那些儿童死亡案例背后的原因。最近，来自纽约大学的研究团队，终于从基因当中找到了一丝线索。科学家们把成果发表在《美国科学院院刊》（PNAS），而劳拉是这篇研究的共同一作。2014年，劳拉和德文斯基启用了SUDC登记表，开始收集1~18岁儿童不明原因猝死的病例，不仅采集儿童自身的生物样本，也采集他们父母的生物样本。研究用到的样本，就来自这份登记表上的124名已故儿童，以及这些孩子在世的双亲。科学家分析了他们的DNA，希望从中找出可能致病的基因突变。通常来说，法医调查死亡原因时，不会分析死者的DNA，所以这样的“分子尸检”就有机会填补普通尸检的盲区。黄色是外显子，编码蛋白质，在全部DNA序列中只占1%；余下99%都是内含子，不表达蛋白质（图片来源：University of Washington）DNA序列中有外显子和内含子，外显子负责编码蛋白质，内含子不编码蛋白质，只插在不同的外显子之间，把它们隔开。人体内各种重要的生理活动，都要靠蛋白质来完成，所以科学家更关心DNA中的外显子：如果有外显子发生突变，细胞制造出的蛋白质就有可能出现结构异常，一些原本正常的功能也会遭到破坏。在外显子序列中，科学家着重观察了与心律失常、癫痫等疾病有关的137个基因。结果发现，在124位不明原因死亡的儿童当中，这些基因出现非同义突变的频率几乎是普通人的10倍，这个差距十分显著。所谓非同义突变，是指DNA中的一个核苷酸改变，导致蛋白质中的一个氨基酸改变，这类情况大多有害，甚至致命；而如果一个核苷酸改变，对应的氨基酸没有改变，就是同义突变，不会影响蛋白质的结构和功能。DNA里，核苷酸的碱基有ATCG四种，三个一组，排列方式共有4^3=64种；而人体里组成蛋白质的氨基酸只有20种，所以一些不同核苷酸的排列，会对应相同氨基酸，如图中GAG若变成GAA，对应的还是谷氨酸不变，但若变成GAT，对应的氨基酸会变成天冬氨酸（图片来源：Ancestry.com）科学家认为，孩子们的死亡原因，很可能就藏在那些基因突变当中。那么，具体是些怎样的突变呢？124人当中的11人，在一些与钙信号传导有关的基因出现了突变。钙信号在人体内的作用十分重大：钙离子进入神经元后，可以触发神经递质的释放，向另一个细胞传递信息；而钙离子进入心肌细胞后，可以让储存在“库房”的钙被释放到细胞质中，令细胞内钙离子浓度大增，从而使心肌收缩。因此，一旦钙离子的工作流程受到影响，脑部和心脏的功能都可能出现损伤。比如，研究团队观察到RYR2基因突变，这是表达兰尼碱受体2的基因：兰尼碱受体2就像“库房的看守”，钙离子到了心肌细胞里，需要先激活这个受体，才能把库存的钙释放到细胞中，让心肌收缩。这个基因发生突变后，机体无法正常合成兰尼碱受体，儿童就可能出现心律失常，甚至心跳停止。包含RYR2基因在内，科学家在孩子们身上找到了6个与钙信号传导相关的基因的突变，其中一些基因指向心脏疾病，另一些可能指向神经系统疾病（癫痫）。这些或许就是一部分儿童猝死的原因。而当科学家对比了孩子与父母的DNA后发现，这些突变几乎都是新生突变（de novo mutations），就是父母DNA中没有的突变，却在孩子的DNA里出现了。发生这样的情况，可能是精子或卵细胞形成之前，在减数分裂的过程中，DNA复制错误，导致生殖细胞变异；也可能在胚胎发育的早期，受精卵本身出现了变异。研究者说，既然突变是随机的，一对父母两次生育时，几乎不可能发生同样的致命突变。所以，假如SUDC发生在一个孩子身上，而父母想生第二孩子，这项研究也会为他们带来一些希望。研究团队成员之一、纽约大学的神经学家钱永佑教授说：“我们这项研究是迄今为止同类研究当中规模最大的，并且首次证明了儿童不明原因猝死（SUDC）存在明确的遗传因素，填补了这个领域的一些空白。”不过，在11人身上发现的规律，只能代表124人当中的9%。如果想找到更多儿童猝死的主要原因，还需要进一步的探索。而在这项研究发表后不久，波士顿儿童医院的科学家领衔的团队，也汇报了他们的新成果。这项研究涉及32例儿童不明原因猝死（1岁以上）和320例婴儿猝死综合症（1岁以下），科学家们从中观察了294个与神经疾病、心脏疾病以及全身系统性疾病有关的基因。在这个数据库里，共有73个案例同时包含孩子和父母的数据。研究团队在其中37个孩子身上，锁定了可能致命的突变：13个突变发生在与神经系统疾病相关的基因上，18个突变发生在与心脏问题有关的基因上，还有6个突变与系统性疾病有关。而这些携带危险基因的孩子当中，有6位在1岁以上，也就是不明原因儿童死亡（SUDC）的案例，或许可以作为第一项研究的补充。当然，两份研究成果加在一起，依然只能描绘出一小部分儿童猝死的原因，离画出整片图景还差得很远。但这无论如何都是一个好的开始。劳拉等人的研究中，也用到了这些孩子的数据（图片来源：NYU Langone Health）对那些失去孩子的父母来说，知道原因和不知道原因是完全不同的。在劳拉和同事们的努力下，小女孩克洛伊的家人终于了解，基因突变会影响她的心脏维持正常节律的能力。在得到这个答案之前，他们已经等了3年。而如今的劳拉，不仅是玛丽亚的母亲，也是纽约大学格罗斯曼医学院的一位研究人员了。对像她一样的科学家来说，找到儿童不明原因猝死的原因，是通往治疗方案的第一步。如果能够提早发现基因当中的危险因素，就有机会对儿童潜在的健康问题进行及时的干预。科学家们希望有一天，那些可能导致儿童猝死的基因，可以加入新生儿筛查列表。但在那之前，还有很长的路要走。毕竟，仅凭现在的研究成果，并不足以确切地说出，哪些基因突变一定会产生哪些后果。如果武断地判定一个儿童“有心律失常的风险”并加以干预，反而可能制造出更多的问题。原论文：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2115140118https://www.gimjournal.org/article/S1098-3600(21)05423-X/fulltext参考链接：
https://nyulangone.org/news/first-genetic-risk-factors-identified-sudden-unexplained-death-children-after-age-1https://www.science.org/content/article/geneticists-find-clues-sudden-unexplained-child-deathshttps://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/genetics-sudden-unexplained-death-children
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