从Illumina到启函——海归创业，寻找生命密码的不同解法 | Biotech Outlook
Highlights
博士毕业，拿到业界大佬Illumina的通行证
工作两年，放弃高薪职位回国参与创立基准医疗
创业初成，再次转舵助力异种器官移植
撰文 | 石悦琳
责编 | 丁霄哲
审稿 | 陈欣泓
对于身处科研界的同学们来说，无论今后会走向什么样的道路，定位清晰、早做打算都将是成功的基石。也许你沉迷学术无法自拔，立志继续科研之路；也许你将在国外大公司过关斩将，走向人生巅峰……但却有这样一位师兄，离开了学术界进入正在崛起的业界龙头Illumina公司，又在两年后放弃这个令人艳羡的工作，毅然选择回国创业，先后参与了两家处于行业风口的生物科技公司的创立和运营。
本期我们有幸采访到了这位Y师兄。让我们跟随他丰富而不寻常的经历，一起来探访基因测序龙头Illumina，新兴精准医疗公司基准医疗和eGenesis的中国姊妹公司启函生物的台前幕后。
问：学长是什么时候想好要去产业界的？找工作之前做了哪些准备？
Y：这还是挺有意思的一个经历。其实我个人对自己想要做的事情一直都有比较长远的规划，我还在北大读本科的时候，就想过以后肯定是要做生物大数据，也就是当时所谓的生物信息学方向的，但那个时候测序技术还很落后，所以我一直对新的高通量测序技术非常感兴趣。在我到美国的第一年，二代测序 （NGS：next-generation sequencing） 才刚刚兴起，我记得我在UCSD读博一的时候，还在一个journal club上讲过二代测序技术。后来我把当时的PPT拿出来，没想到自己当时还讲了所谓的Solexa技术，包括其中关键的桥式PCR技术，这个技术后来成为我的第一个东家Illumina最核心的技术之一（注：Illumina于2007年收购Solexa，并于之后逐步成为二代测序行业的垄断者）。
自2007年起，基因组测序成本的降低速度开始远大于摩尔定律，其中Illumina公司的Solexa技术是重要推动力。
来源：National Human Genome Research Institute, NIH. https://www.genome.gov/27541954/dna-sequencing-costs-data/
但本科毕业的时候，我觉得自己的生物学知识还是不够扎实的，因此不希望立即转到一个干实验室去直接做生物信息。所以当时我在UCSD选择了一个不算太大的分子植物学实验室，希望能够第一手地积累生物学实验技能。在这个实验室我学到了很多。CRISPR技术刚刚出现的时候，我们可能是最早在拟南芥中做出来的实验室之一，前景非常好。我的PhD老板也很希望我留在学界。
不过，我对我自己的认识可能还是比较清楚的，我还是希望能够把自己学到的东西放在最有用的地方，所以其实在我博士进实验室的第一天我就想过以后还是会回到DNA序列信息解读的相关产业里。我一直觉得在业界才能比较直接地去发挥自己所学，才能够真正帮助到个人或者社会。
问：博士毕业之后是如何成功进入Illumina工作的？
Y：找工作的过程也是一个很巧合的事情。Illumina在我快毕业的时候已经做得很好了，当时已经是全世界最大的高通量测序公司，所以很早就在我考虑的列表中。那时候还有另外几家公司我也一直很感兴趣，一家是在湾区的Pacific Bioscience，PacBio，它们做单分子测序。还有一家就是孟山都（Mensanto：曾经的美国农业公司巨头），我觉得在这样的大公司里可以学到很多业界重要的东西。
不过我直到正式开始找工作前，都不知道Illumina就在圣地亚哥，（笑）所以可以看出来其实我没有特别早开始准备找工作这个事情。当时又刚巧从一个一起打球的朋友那里知道了Illumina有一个空缺的职位可能还比较适合自己。我就去准备了简历试着投了一下，很幸运最后通过了一轮轮面试拿到了心仪的offer。我记得我当时是6月份开始找的工作，然后大概是8月29号毕业答辩，后来9月3号就去上班了。我觉得我的经历好像也不是特别有代表性或者参考价值，挺机缘巧合的，但是从长远的，回望的角度上看，我觉得也有一定的必然性。
Illumina，基因测序行业里的“谷歌”
llumina是美国著名的生物科技公司，公司以大型高通量测序仪和基因芯片为主要产品线，并提供基因测序、表达、分型等整套分析服务。截止2018年6月，公司市值已超400亿美元，约合2700亿人民币，年销售额达24亿美金，已经占有了基因组测序领域70%的市场份额。在2014年还被《MIT技术评论》选为年度50家最聪明公司第一位。
问：学长在Illumina工作了将近两年的时间，可以简单谈谈体验吗？
Y：如果你刚从学界出来的话，到工业界其实还是会有很大冲击的。我记得当时第一个给我很大的冲击就是日程紧凑。你要干什么，其他人都看得到。当时公司用的是微软Outlook的日历系统，有一个交换服务器，每个人要在上面标注好自己的时间分配，别人看到你没有事情，就可以在你的日历上面划一个时间，然后预订你。一开始当时觉得还挺新奇的。经常莫名其妙地就发现有一个没见过的日程出现在我的电脑上。刚进公司时一看，原来我已经有这么多会要参加了。和老板每周有好几个会，然后每周一个小组会，一个大组会，还有部门会议、公司会议，偶尔还会有别的负责人找，各种各样。你还不能就说你没看到，他们标记完就默认你会去了。我觉得在Illumina当时整体还算是在start-up的状态，节奏很快。
除了个人日程，公司的项目也通常非常time sensitive。做一个项目，到某个时间你做出来或者做不出来都必须把结果总结起来交上去，不会给你宽限一天。公司是一个有很大联动的系统，很多课题都是互相依赖的。如果你告诉它plan A不成，那这个项目会被立马停掉，然后总的公司进度就会按照plan B来执行。
问：Illumina的研发是怎样管理和进行的？
Y：Illumina使用的是一个叫做PDP（Product Development Process）的流程，是一个生产线的概念。类比到学术界里的概念，大概是像这样：比如大学里一个教授手下有五个博士后，老板就需要考虑，今年主要经费花在谁的课题上呢。那么要做出这个决定，首先需要每个博士后提出他想做的项目，之后博士后们要做一些预实验，得到一些初始的数据，然后在一个大会上来报告，就像开组会一样。老板可能会请一些其他的老板或者博士后组成评委会，来评价这些项目是不是可行，需要的资源是不是能提供等等。最后，评出五个项目里哪几个可以继续支持。然后就会分配给你人、时间、资金，来开展这个项目。开展项目的时候，会把一个大的任务要分成很多小任务，然后分配到不同的人身上，每一段时间需要有一个更新的汇报。
Product Development Process 流程图
来源：http://insights.btoes.com/resources/lean-production-and-product-development
也正是因为这个PDP的流程，个人在Illumina研发部门工作的灵活性会很大，一个项目做完之后，马上就可能被抽调到和另外的一个部门的另一些人组成一个新的课题小组，开始新的项目。变更的速度非常快，可能每两个月的时候就要参与到不同的项目。对个人学习新的知识、基础的技能要求很高，收获也是非常大的。
问：为什么后来离开Illumina这个大公司，选择回国加入创业公司？
Y：我觉得首先也是一个时代背景吧，像我是独生子女，父母也更愿意生活在国内，所以我觉得我迟早会回国的，这是前提。那要不要回国就变成了我什么时候回国的问题。
最初我给自己的打算是在美国找一家大公司工作2到3年再回国，因为我觉得在职业生涯刚开始的时候去看看大公司是怎样运营的还是非常重要的。后来决定回国，主要是因为一个机遇。有一个在Illumina算是资历很老的华人员工决定回国去创业，当时就找到我问我有没有兴趣。这个同事在Illumina才十几二十个人的时候就已经在了，和许多Illumina管理层都很熟悉，而我们创业的方向又是使用Illumina的产品进行医疗检测上的应用，因此回国创业这件事也得到了Illumina的支持（一直到现在也保持着非常好的合作关系）。
除了CEO很靠谱外，技术也非常有前景。我们想做的在当时是一个很新的想法——用二代测序来检测血浆游离的肿瘤DNA(ctDNA: circulating tumor DNA)。在当时有一个已经比较成功的技术，叫做无创产前诊断NIPT，是通过检测母亲外周血里面游离的胎儿DNA的方法来判断胎儿是不是有遗传性疾病。而我们想做的技术原理上是类似的：一个人得了癌症，肿瘤细胞也可能会把DNA释放到血液里面，而我们只需要通过检测血液中有没有肿瘤来源的DNA就可以做到癌症的早期发现。
ctDNA用于癌症诊断原理
来源：Blood base analysis of cancer, http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/4/6/650
综合考虑后，我觉得这是一个很好的机会。不是这个机会的话，我应该会在Illumina工作久一点，才考虑回国的事情。嗯差不多就是这样一个心路历程。
基准医疗 ：应用高通量基因测序(NGS)技术进行临床诊疗的先行者
基准医疗创立于2015年，获得了知名风投基金北极光风投和远毅资本的首轮投资，并于2017年获得B轮融资2800万美元。基准医疗是国内首家利用ctDNA高通量测序技术为癌症患者提供早期诊断和个体化治疗等精准医疗方案的公司。公司核心技术是针对ctDNA的高灵敏度体细胞突变文库制备技术、DNA甲基化文库制备技术和分析软件。
问：一开始在新公司感觉怎么样？在国内创业和美国比有什么区别？
Y：我觉得国内好的地方可能还是文化相通吧，你能更好的理解很多事情的逻辑。在国外你跟人家社交的时候，在语言或者文化上很难很深入地融入；但在国内不一样，可以天南海北地聊，大家有一个共同的一个文化基础，交流起来就更加轻松。另外就是国内相对来说资金投入还是挺多的，政府或者是社会资本的热情非常高，会有很多的投资机会。
但我觉得在国内不适应的地方是国内的企业需要与地方政府之间保持紧密的联系，因此所有东西都有非常复杂的审核和验收的流程，还会涉及到复杂的人际关系，所以最好找一个人负责政府公关，否则会花费很大的精力。我们CEO当时就找了一个人来负责公司的整体运营，职责类似于实验室里看到的lab manager。不管是跟政府打交道，跟施工方打交道，或者甚至办公室的打印机坏了，他都能帮忙。
问：您感觉国内基因测序的相关应用行业现状如何？
Y：2015年底我回国的时候，其实整个行业才刚刚兴起，大家开始尝试用血浆游离DNA（cell free DNA，不仅仅是来自肿瘤组织的DNA）来做一些东西。比如刚才提到的无创产前诊断，刚刚开始成熟。大家也开始把目光转向用类似的检测方法去检测肿瘤或者其他的一些慢性病、或是器官移植排异这类会涉及到慢性细胞死亡的一些疾病。当时国内一些老牌的测序公司，比如说贝瑞和康，和华大基因也开始在做，但因为他们业务重心主要还是在产前诊断这边，所以肿瘤方面的项目开展的不是特别快。
国内当时还有另外两三家做ctDNA的公司，一个叫燃石医学，一个叫鹍远基因，还有就是我们当时创立的基准医疗。我们开始用高通量测序的方法来检测ctDNA，这件事技术难度在当时是相当高的，即使到现在也不是那么容易。
在癌症检测方面，最早大家做的比较多的是晚期肿瘤的用药诊断。比如说一个病人已经是晚期了，那他血液里面的肿瘤DNA的含量可能已经非常高了，这时候我们就可以不用做穿刺取样，抽一管血，就可以去诊断这个肿瘤里面带有什么样的突变，市面上有没有可用的靶向药物（专门针对这些突变的靶向性药物）等等。这样就避免了穿刺带来的可能的副作用甚至是生命危险。
目前大家努力的方向主要有两个。一个是做到肿瘤的早期诊断。早期肿瘤释放到血液中的ctDNA片段数目非常稀少，目前液体活检技术还达不到足够的灵敏度，这也是大家都在要解决的主要问题。希望在未来可以真正做到在极早期发现肿瘤，达到一个预防的效果。
另一个努力方向是，我们不仅能够发现患者有没有癌症，而且还能找到病灶在哪里。这通过简单的基因突变检测是很难做到的，因为很多不同组织部位的细胞都可以产生相同的突变，并不能告诉你哪里的细胞突变了。比如说我抽一管血，发现这个人有一个p53基因的突变，可能得了肿瘤。然后他就慌了，我去查哪里呢？所以我们当时希望，即使还没办法知道具体在哪里，至少能缩小一些检查范围。当时基准医疗就尝试利用DNA表观遗传学修饰的信息来解决这个问题，肿瘤细胞的表观遗传学修饰状态，其实和它的组织来源是相关的。他从哪个组织来就很可能带有组织特异的表观遗传学印记，其中就包括甲基化的标签。我们可以通过检测血液里面这些DNA甲基化的状况，来判断它可能来自哪一些哪种组织，从而给出更加相对精确的判断，这样就可以更有针对性地做检测。
问：您当时在基准医疗做的东西很有前景，您自己也是公司里的核心创始成员，为什么决定又加入一家新的公司？
Y：在我离开基准医疗的时候，我觉得我们当时在实验技术，也就是量化分析的层面，几乎已经做到极致了。对于微量的DNA，我们能够达到接近百分之七八十的建库效率，也就是说基本上每10个DNA分子有8个我们都可以测出来，看到病人的甲基化图谱。我觉得我们已经在实验的层面上基本上没有丢掉什么信息了。
那接下来其实就是一个生物信息学的问题了，一方面我们需要收集大量的数据，另一方面呢我们需要有很好的分析角度和方法，来得到一个好的归类，看这个人有没有某种肿瘤。对我而言，我觉得我能够开发的东西已经在那儿了，而且我们已经把它标准化成了一个产品。如果生物信息分析做好了，接下来就是一个商业化的过程。所以我觉得这个领域前景依然非常好，但是我能够贡献东西已经很少了。
于是，那段时间我开始思考接下来要做什么。我想过去做投资，到投资公司帮别人看项目，我觉得可以学到很多东西，接触很多人，看到不同公司的运营模式。不过正好当时eGenesis和启函生物的创始人团队找到了我。他们公司想做的事情叫异种器官移植，主要用到的就是基因编辑包括CRISPR技术，我在读PhD的时候其实也做了蛮多相关工作的。我觉得这是一个很好的领域，以后应用会非常广泛。所以就决定加入了启函生物。不过异种器官移植能不能在短时间内做成功，这个我其实不知道的，但至少对我个人来说，一方面是可以学到很多东西，另一方面，我觉得如果能够做出来，也是能够造福很多人的。基本上就是跟随自己的内心做自己想做的事情吧。
启函生物：推动异种器官移植的eGenesis公司的中国姊妹
来源：eGenesis
启函生物于2017年成立，公司致力于用CRISPR等基因编辑技术来获取可用于人体移植的安全有效的异种细胞、组织和器官，解决中国和世界器官移植供体严重短缺的问题。由美国科学院和工程院双院院士、哈佛大学George Church教授和他的学生杨璐菡博士共同创立。
问：在新公司有什么体验感受？
Y：其实就是又重头来过嘛，主要是刚刚起步，事情太杂太多，当然这个也是有预期的。特别是一开始的时候，很多东西甚至打印机都是我在京东上买的，然后发现还卡纸，花了半个小时才把它弄好（笑）……不过现在一切又开始步入正轨了。
问：看到师兄经历这么丰富，想替同学们问一下，如果我们想要在博士毕业以后去国内或者国外的公司、start-up，有哪些特别需要准备的东西？
Y：我觉得最重要的其实是精神准备，你要考虑清楚去业界的原因以及是不是真的适合自己。我当年读本科的时候，“21世纪是生命科学的世纪”还是很热的概念，当时很多优秀的人才都选择了生物领域。一开始大家也都一门心思想要做学术，即使是这样，我们当年的那一级的一百多人，现在还想做教授的可能也只有20%。至少一半多人选择了到业界工作，或者做生物医药的方面的投资等等。还有人转到法律方向，或者是去政府部门等等，但或多或少也都跟生物有一些关系。剩下极少量的人去做了纯粹的金融行业。这一点我觉得现在国内和国外都一样，业界的工作是越来越多的。这个也跟整个生物领域发展的时代的背景有关系，学界的资金越来越紧张，而人们对业界产品的需求也是越来越大的，最终都是围绕人自身的问题，衣食住行绝大部分还是和生物相关的。所以长远来说，我还是很看好这个领域的，只不过现在的分配机制不是特别合理而已。
而且道路选择的问题每个人的原因和答案都不一样，不能一概而论。但一定要细想清楚。然后如果你确定想要去业界，你可能需要开始接触一些业界的人士，参加一些业界的活动，很多学校或地区都有相应的组织，可以通过他们看看业内大家都在做什么，大概想一下自己可能想做什么方向。长时间只呆在学校里面慢慢就会局限在自己研究的领域，真正走出去会发现大家关心的东西可能很不一样。
对于想在国内工作或者创业的同学来说，我建议不要PhD毕业就马上工作。最好先去做两年博士后，在美国或者国内都可以。因为国内现在有很多的人才认定，引进补贴啊，都要求有博士后工作经历，可以留在你PhD的实验室再做两年的博后，这个跟美国很不一样。美国学界认为你毕业之后，最好是去别的实验室，这样子你才能够有一个更多样的体验，但国内就比较推崇精专吧。博士后也不见得一定要在学界，在业界也是有PhD职位的，很多大药厂或者是NEB这样的大公司，也是有博后的，我觉得都是不错的，真的是一个过来人的建议，那两年是不算浪费的。
离开学校之后，我觉得最好能够一开始在美国能找到一家大公司的职位，在那里工作1到2年。看看一个巨型的机器，是怎么样有条不紊地运作起来，各个部门人员之间是如何有效的组织起来的。这其实还是很重要的，跟在学校里面能接触到的知识非常不同。
如果决定要去start-up的话，要看一下公司里有没有一个人负责做运营。如果全部都是刚毕业的PhD会很困难，至少要有一个懂怎么样运作公司的人跟你们一起来做，一堆科学家是很难把事情做好的。因为需要有人来，一是润滑各个部门，二是对内对外解决各种棘手的问题。
问：感觉师兄从本科开始就一直都有非常长远的规划和计划，每一步都走得非常精彩，想问一下这些成功背后您遇到过最大的困难是什么？
Y：困难当然很多，其实我觉得每个人都会有那么一段经历，让你觉得世界上的事情没有想象中那么容易。对我个人来说，大概就是在PhD第三年的时候，什么都不work，好像自己很没有用，所有的点子、假设都turn out nonsense。但怎么说呢，我觉得等你PhD毕业了，你就会开始珍惜那段经历，回头看看你会发现其实在那个你觉得你人生最痛苦或者最艰难的时刻，也只是过眼云烟，但是那段时候对你自己是一个非常好的成长机会。你会很感激那个时候自己体会到的东西，那个时候帮助过你的人。我觉得对自己来说是很有意义很有价值的一段经历。
而且我发现跟很多的PhD聊天，发现基本上每个人都有一个类似的阶段，非常的黑暗，甚至会觉得我为什么还没有退学，我为什么还在这里？很多很多人都有这么一个浴火重生的阶段。所以后来你发现为什么有些事情博士生就好像要做得好一点，很多时候不是博士训练本身有多有效，而是读博士是一个筛选的过程，有一些人坚持不下来，就被筛掉了，也就看不到他们了。
不管有多么艰难，我觉得一定要坚持，希望大家到大概三年级或者四年级，当你问自己为什么我还不放弃的时候，你能想起有一个师兄跟你说过这些话，毕业之后你会感谢你自己的。
其次就是做start-up也会有很多困难，我觉得最大的困难就是要保证资金来源吧，拿到钱才可以谈其他事情。然后就是人，要有合适的人跟你一起做事情，这样事情才能做起来，你不可能一个人单枪匹马，做好公司的。嗯我觉得所以最难的是这两个，其他的东西，都是相对比较好解决的。
最后，虽然我自己选择了产业界，我还是更希望看到更多的优秀学生能够留在科研领域，因为这个社会真的是需要科研人才，才能把整个社会推动。不然的话，后劲还是非常乏力的。
找工作时要记住，圣地亚哥不仅有金坷垃，还有Illumina！
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