【重磅回播上线】新兴MRD技术在血液肿瘤中的精准检测策略及临床进展

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8月15日，由E药经理人·微解药联合泛生子共同策划出品创新药物研发系列视频节目《药精准》第23期直播圆满结束，本期会议聚焦新兴微小残留病灶（MRD）检测技术在血液肿瘤中的应用策略及临床进展，邀请了北京大学人民医院/北京大学血研所研究员阮国瑞博士、浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心教授胡永仙教授、罗氏中国生物标志物研发部血液肿瘤负责人李文锦博士、百济神州临床生物标志物高级总监张韵博士以及艾沐蒽学术总监范林洋老师进行分享。

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•会议精彩回顾•

主题

免疫球蛋白基因重排高深度分析能更准确 

检测可测量残留白血病

阮国瑞  博士

北京大学人民医院/北京大学血研所研究员

阮国瑞博士主要探讨了急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中MRD检测。她指出，虽然ALL患者的临床预后有所改善，但复发仍然是主要挑战。阮博士强调了MRD作为预测复发、评估疗效及指导治疗的关键指标的重要性。她对比了多参数流式细胞术(MPFC)和高通量测序(NGS)这两种检测方法，指出NGS针对免疫球蛋白基因重排的检测，灵敏度可达10E-6，比MPFC更准确地预测复发和生存率。此外，她还提到对于NGS检测阳性的患者，接受移植可能显著改善生存率。连续NGS监测可以识别白血病克隆进化，并发现新生克隆。NGS可以在完全缓解后仍检测到MRD，提示其更高的敏感性。

主题

Look into and beyond FDA‘s approval 

of MRD as AA endpoint

李文锦  博士

罗氏中国生物标志物研发部血液肿瘤负责人

李文锦博士围绕多发性骨髓瘤(MM)中的MRD作为加速批准终点的主题展开。他介绍了MRD检测技术的发展历程，包括从PCR、qPCR到多参数流式细胞术(MFC)、下一代测序(NGS)等技术的进步。李博士强调，MRD检测能够显著缩短临床试验的时间，通常在9-12个月内即可得出结果，这对于患者和制药公司而言意义重大。她详细阐述了FDA在考虑MRD作为加速批准终点时考虑的多种因素，包括技术的成熟度、对所有患者群体的代表性以及对新药物疗效预测的可靠性。此外，她还介绍了MRD检测与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的相关性，以及其在指导治疗决策方面的作用。

主题

CAR-T治疗恶性血液病与Seq-MRD®

技术检测的临床应用

胡永仙  教授

浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心教授、

主任医师

胡永仙教授详细介绍了CAR-T细胞治疗在恶性血液病中的应用进展。她首先概述了CAR-T细胞治疗的基本原理，即从患者外周血提取T细胞，在体外进行CAR分子的转导后回输给患者，使CAR-T细胞在体内精准杀伤肿瘤细胞。胡教授还分享了CAR-T细胞治疗在急性白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤中的治疗效果，特别是在急性白血病中完全缓解率达到70%-90%，在多发性骨髓瘤中达到60%-85%。同时，她还介绍了新靶点CAR-T细胞的开发，以及通用型CAR-T细胞的研发进展，后者降低了制备成本，提高了治疗的便捷性。另外，胡教授还介绍了Seq-MRD®技术在CAR-T治疗中的应用，通过监测患者体内特定T细胞受体(TCR)克隆的变化来评估CAR-T治疗的效果和预测复发风险。

主题

MRD在血液瘤创新药物临床开发中的

应用策略

张 韵  博士

百济神州临床生物标志物高级总监

张韵博士主要介绍了MRD在血液肿瘤创新药物临床开发中的应用策略。她指出，MRD可以作为人群筛选或富集检测，加速药物上市；作为替代终点支持加速审批，缩短研发周期；作为药物疗效标志物，帮助药物全周期开发。张博士通过案例分析，介绍了MRD在不同血液肿瘤中的应用实例。其中包括：

•案例1：布林塞特（Blincyto）——CD19×CD3双抗在MRD阳性的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）中的加速获批。

•案例2：MRD作为surrogate endpoint在多发性骨髓瘤（MM）中的应用。

•案例3：MRD在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的应用，包括动态监测指导治疗停止或重新开始。

圆桌对话

MRD如何推动肿瘤精准诊疗技术的迭代

在圆桌讨论环节，阮国瑞博士、张韵博士和范林洋博士就MRD检测技术在肿瘤精准诊疗中的应用展开了深入讨论。

问题1：关于MRD检测的技术问题，如何推动肿瘤的精准诊疗技术的更新换代？举一些例子来说明近年来的 MRD检测技术的关键突破点。

范林洋博士：

淋系血液肿瘤的特点是受体的特异性，即每个T/B细胞表面只有一种受体，分别命名为TCR和BCR，这些受体在细胞复制过程中保持不变。这一特点使得针对淋巴系血液肿瘤的MRD检测更为简单高效，仅需检测特定的受体基因片段就能有效识别肿瘤细胞。

目前，MRD检测技术主要包括流式细胞术、PCR检测和免疫组测序等。流式细胞术关注几个关键特征进行细胞检测；PCR检测提供更精准的特定特征检测；免疫组测序类似于通过身份证信息来查找目标个体，需要依赖治疗前样本以确定肿瘤特征。

MRD检测在临床上的意义重大，MRD归零通常意味着更好的疗效。当MRD低于一定阈值（如10^-5）但未完全归零时，可能需要调整治疗方案；若MRD高于某一阈值，则可能需要改变治疗策略以获得更好的临床效果。当前MRD检测技术已被广泛应用于指导治疗决策。

展望未来，MRD检测技术的关键突破点包括实现更高灵敏度和特异性的检测能力，能够检测到10^-6级别的细胞。未来的研究将集中于探索TCR和BCR的多样性及其在肿瘤克隆演化中的作用，通过深入分析不同序列的特异性及其在肿瘤发展中的作用，将进一步提高MRD检测的准确性。

问题2：肿瘤药物的研发当中， MRD有哪些应用和技术的要求？如何利用 MRD检测的技术来提高药物研发的一个效率和精准度？

张韵博士:

MRD的应用应当根据药物特性及其临床开发目标来决定。技术选择极为关键，需要确保所选检测技术能够准确检测极少量的肿瘤细胞，并具有高度的稳定性和可重复性。此外，该技术还需经过严格的验证流程，并获得监管机构的认可。

MRD可作为替代终点来支持新药的加速审批，但需要大量的临床数据支持及严格的技术验证。在新药早期评估时，使用高灵敏度的NGS技术可以帮助判断新药是否优于现有疗法，并据此作出是否继续推进研发的决策。

考虑到临床实践的适用性，选择的检测技术必须在实际应用中具备可行性和实用性。与监管机构的有效沟通也至关重要，以确保所选检测技术能够满足审批的要求。综上所述，MRD检测技术的选择应综合考虑药物特性、临床开发目标以及监管要求等因素。

问题3：针对不同的肿瘤类型，MRD检测技术的应用有哪些差异？未来在个性化治疗方面， MRD检测的技术如何进一步优化和拓展？

范林洋博士：

实体瘤与血液肿瘤之间存在显著差异。对于实体瘤而言，通常在疾病进展至中期或晚期时，肿瘤细胞可能会进入血液循环，此时可以通过液体活检来检测相关的生物标志物。而对于血液肿瘤，由于肿瘤细胞本身就存在于血液中，因此其检测相对更为直接。在技术应用方面，血液肿瘤的检测通常采用流式细胞术和NGS等技术，并且这些技术经常结合使用以提高诊断的准确性。

展望未来的研究方向，重要的是要探索不同受体链的重要性，更加深入的找寻受体信息特点，比如特性序列长度、亲疏水性、编码成功率等，以及它们在肿瘤发展中所扮演的角色和相互关系。这些研究成果将有助于更精确地识别肿瘤标志物，从而改善疾病的诊断和治疗策略。

张韵博士:

在实体瘤中，虽然MRD的应用尚处于起步阶段，但随着技术的进步和更多的临床数据积累，其应用前景非常广阔。相比之下，在血液肿瘤领域，MRD的应用已经相对成熟，并展现出巨大的发展潜力。为了进一步推动MRD的应用，未来需要收集更多的临床数据来验证其有效性，并不断提高检测技术的性价比，以便让这一技术更广泛地应用于临床实践中，从而更好地指导患者的治疗决策。

阮国瑞博士：

血液肿瘤的一个主要优势是其标本获取较为容易，这使得MRD检测在血液肿瘤中的应用更加广泛。不同类型的血液肿瘤有不同的分子标记物，需要针对性的研发相应的检测技术来进行有效的监测。

未来的研究方向将着重于优化检测技术的成本和标准化流程，提高检测效率并降低成本。同时，还需要深入研究克隆性质，特别是如何区分良性与恶性克隆。此外，探索低水平MRD阳性的临床意义也将是重要的研究课题之一。

总之，血液肿瘤因其易于获取样本而具有明显的应用优势。随着技术进步和研究深入，MRD检测技术在血液肿瘤中的应用将更为成熟，并逐渐扩展到实体瘤中。未来研究的重点将是进一步优化检测技术、深入了解克隆性质以及明确低水平MRD阳性的具体临床意义。

总结：

本次会议深入探讨了MRD检测技术在血液肿瘤中的应用策略及临床进展，为参会者提供了宝贵的见解和启示。随着技术的进步和临床研究的深入，MRD检测技术有望在未来成为肿瘤辅助诊断、复发预测及治疗方案选择中不可或缺的一部分，从而惠及广大患者。

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