苏艳桃 | 艾尔建眼科产品迭代背后的创新之路

重点导读

1、艾尔建是一家怎样的公司？2、溴莫尼定是一个怎样的产品？
3、溴莫尼定的产品迭代史与专利布局4、总结

2019年6月，艾伯维（AbbVie）豪掷630亿美元收购艾尔建（Allergan），艾尔建之所以能如此价值连城，离不开他们长久以来在产品迭代以及知识产权方面的布局，只要艾尔建在突破和创造方面的勇气不变，对知识产权的尊重不变，艾尔建的不断高产依然是可以期待的。

以眼科产品“溴莫尼定”为例，一个原本被辉瑞放弃的化合物，最终在艾尔建手中起死回生，大放光彩，艾尔建是如何从绝望中找到希望，又从希望中找到辉煌的呢？

艾尔建是一家怎样的公司？

1948年，艾尔建（Allergan）从洛杉矶一间小药房发展成立起来，经过数十年在多个领域，特别是医美产品、眼科产品的深耕，不断追求完美，持续完善产品，在产品生命周期管理方面积累了丰富的经验，同时也积累了大量财富。

截至2019年年底，艾尔建单种产品销售额超2亿美元的产品种类已达到18款，其中医美类产品5款，眼科类产品4款，神经康复医学类产品3款，胃肠病学类产品3款。

正是由于艾尔建拥有丰富的产品生命周期管理经验，加之其研发管线与大部分药企巨头重叠不多，并且已在优势领域独占鳌头，艾尔建成了被一众大佬“惦记”的香饽饽。

早在2015年辉瑞曾计划以1600亿美元收购艾尔建，但这场惊天动地的史上最大药企并购案在关键阶段因美国政府的干预而遗憾告吹，辉瑞最终放弃这场世纪联姻，单方面支付了艾尔建1.5亿美元“分手费”。

失恋辉瑞后，艾尔建经历了一系列动荡，于2019年，被艾伯维以630亿美元收购，这笔交易之后，艾伯维的营收额从2019年的332.6亿美元一跃达到2020年的458.04亿美元，这足以令人期待艾伯维联手艾尔建下一步的发展。

溴莫尼定是一个怎样的产品？

溴莫尼定（Brimonidine）的开发历程就像一个历经千辛万苦终获成功的人一样，从一问世就不断经历各种困顿和挑战，但总能在困顿和挑战中找到发展的机遇，最终成就了她不凡的一生。

图1 溴莫尼定的化学结构式

溴莫尼定最初由辉瑞开发，是一种肾上腺素α2受体激动剂，辉瑞本想将其开发成为一款抗高血压药。但在长达10多年的实验研究中，溴莫尼定的表现总是令人失望，辉瑞最终于1985年前后决定放弃这个项目，并将相关实验结果公之于众。

溴莫尼定在辉瑞这里，可以说是哀鸿遍野，但后来机缘巧合转至艾尔建手中，如同涅槃的凤凰从灰烬中冲天而飞，扔掉“疗效甚微”，“常败将军”等标签摇身一变成了艾尔建最值钱的眼科药品。

图2是艾尔建在FDA官网登记的四款溴莫尼定相关药品的基本情况，适应症均为青光眼及高眼压症。其中，Alphagan®和Alphagan®-P是以不同浓度的酒石酸溴莫尼定为活性成分的制剂；Combigan®是以酒石酸溴莫尼定和噻吗洛尔为活性成分的组合产品。第一代产品Alphagan®（0.2%）在FDA官网显示的状态为“Discontinued”,且明确记载“Discontinued”的原因并非药品的安全性或有效性。第二代产品Alphagan ®-P（0.15%）、第三代产品Alphagan®-P（0.1%）以及第四代产品Combigan®（0.2%/0.5%），目前仍在热销，2019年被艾伯维收购后，2020年和2021年    Alphagan®-P/Combigan®的全球年销售额合计分别为32.6亿美元和52.9亿美元^[1]。这个销售数据充分说明艾尔建大手笔收购、进行多元化尝试是明智之举，也充分说明溴莫尼定在眼科药物市场占据着相当重要的地位。

图2 酒石酸溴莫尼定在美获批药品情况

溴莫尼定的产品迭代史与专利布局

回顾溴莫尼定的开发历程，可谓跌宕起伏。如图3所示，从1996年获批时没有任何专利保护且仅是一个单打独斗的品种，到2007年，短短11年间，逐渐发展壮大成为一个包括多款热销药品的“大家族”，且拥有20多件专利。如图4所示，艾尔建从治疗方法、组合物、联合用药等多个角度对溴莫尼定系列产品设置了层层保护。虽已错失核心化合物专利的强有力保护，但艾尔建稳扎稳打，用心布局的这些“小而精”的外围专利经受住了一次又一次专利挑战和诉讼的考验，最终将溴莫尼定产品线的专利保护期延至2024年3月2日。

图3 溴莫尼定产品线的更新发展迭代史

图4 艾尔建针对溴莫尼定产品线的专利布局

（1）第一代产品——Alphagan®（0.2%）

如前所述，溴莫尼定并非艾尔建原研，而是半路接手。辉瑞作为原研公司，早在1973年就递交了溴莫尼定的化合物专利申请US3890319A，辉瑞一心想做成治疗高血压症的口服制剂，但在项目推进过程中，屡屡受挫，最终决定以发表文章，公布实验结果的方式终结该项目。这一结果很快被艾尔建的科学家们看到，艾尔建的科学家们认为溴莫尼定也许可作为降低眼内压的滴眼药来局部施用。

尽管当时化合物专利保护期已所剩不多，但出于对他人知识产权的尊重，也可能是对该化合物成药性有充足的信心，艾尔建首先做的事情就是从辉瑞手中购得专利独占许可权。艾尔建之所以有后来一次次的飞跃和成功，是因为她一开始就奠定了对商业和产权保护尊重的基础。

事实上，辉瑞的化合物专利到1992年6月17日便到期了，而此时艾尔建的科学家们仍在进行第一代产品的实验研究，直到1996年第一代产品才终于上市。商标名Alphagan®，以0.2%酒石酸溴莫尼定作为活性成分。

药品终于成功上市，但这种成功并不能一劳永逸。因为化合物专利US3890319早在4年前就过期了，治疗高血压类疾病的方法专利US4029792在1994年6月14日也到期了。Alphagan®唯一能倚仗的就只有5年的NCE独占期保护了，也就是说，2001年之后，FDA就能接受他人针对同一药物活性成分（酒石酸溴莫尼定）的报批申请了。然而，对于耗费了10多年心血和数亿美元才研发出来的药品而言，5年的独占期实在太短。

艾尔建随即便组织起一支囊括药学专家、医学专家、商务专家、战略专家和法律专家的队伍，针对第一代产品即将面临的困境和挑战展开了全面而深刻的会审，并制定了相应对策。这也为后来成功开发出第二代、第三代甚至第四代产品奠定了基础。

艾尔建专家们的主要策略是，兵分三路：

I.在NCE独占期方面，获得儿科用药独占期，从而将Alphagan®（0.2%）的NCE独占期从5年延长至5.5年；

II.第一代产品上市前后，递交两件美国专利US6194415和US6248741，分别保护溴莫尼定在视神经细胞保护方面的用途以及由激光射入引起的眼睛损害的治疗方法，并将它们列入橙皮书，对仿制药厂商起到一定的威慑和阻挡作用；

III.找出第一代产品真实存在的缺陷，找到解决方案，进而推出改进版的第二代产品，并且为新产品新技术方案申请专利，使其拥有真正有效且稳定的专利保护。

（2）第二代产品——ALPHAGAN®-P（0.15%）

如果说第一代产品的成功上市，让溴莫尼定这个化合物作为药物活性成分起死回生，有点言过其实。那具有颠覆性设计的第二代产品让溴莫尼定真正起死回生后又大放光彩，应该算是名副其实。

第一代产品没有任何有效的专利保护，因此，具有更高价值的第二代产品也就应运而生。开发第二代产品主要解决两个问题：一是产品要升级，要改进现有产品的缺陷；二是产品要有有效的专利保护，但是想要实现这样的双重目标，谈何容易？

作为溴莫尼定这样一个已知化合物，治疗青光眼的用途也已被公开的情况下，想要拿到有效且稳定的专利权是很大的挑战。这在后来艾尔建与仿制药厂商展开的针对US6194415和US6248741的专利诉讼^[2]中得到了印证。

艾尔建在第一代产品上市前夕策略性地申请了两件专利US6194415和US6248741，并在获得授权后即刻将其添加至橙皮书中，这样一来，仿制药厂商在递交ANDA时就必须针对该两件专利提出第iV)段声明（即专利无效或不侵犯该两件专利）。

2001年，Bausch&Lomb和Alcon分别提交了各自的ANDA申请，并针对上述两件专利提交了第iv)段声明，希望仿制Alphagan®-0.2%，艾尔建如期提起了专利诉讼。

2003年，在CAFC的终审判决中，Bausch&Lomb和Alcon胜出，FDA批准了二者的ANDA申请。这一切早在艾尔建的预料之中，而且，时机把握上也恰到好处，甚至比预想的还要好。2003年，艾尔建的第二代产品上市两年多，已经取得了空前的成功，几乎完全取代了第一代产品。所以，Bausch&Lomb和Alcon虽然赢了官司，却并未赢得市场。

这起诉讼很好地证明了艾尔建早期针对第一代产品开展的多方会审以及会上制定的相应策略是多么的明智。当年，艾尔建并没有因成功开发出第一代产品而骄傲、止步；相反地，她们决定要从过去蜕变，要经历一场洗心革面的痛苦历程。所以，才有了后来的第二代产品ALPHAGAN®-P（0.15%）。虽然表面上看来，第二代产品ALPHAGAN®-P（0.15%）与第一代产品ALPHAGAN®（0.2%）相比，只是降低了活性成分酒石酸溴莫尼定的浓度，但实际上，并非如此简单。艾尔建也意识到，如果只是简单的改改规格，用常规辅料替换原配方的常规辅料，终究无法获得有效且稳定的专利，很难应对仿制药企的挑战。

艾尔建的各方专家们绞尽脑汁，决定从现有产品仍待解决的问题入手，这样一来，不仅有望发明出一款更完美、更受欢迎，具有颠覆性效果的产品，还有利于凸显发明的创造性，获得有效且稳定的专利权。经过一系列调查取证，多方讨论，最终聚焦在如何克服过敏反应的问题上。艾尔建的专家们注意到，0.2%酒石酸溴莫尼定施用后，会引起某些患者出现红肿、瘙痒等过敏反应，于是第一反应是降低药物浓度，从0.2%降至0.15%，药物浓度降低，过敏反应果然随之降低，但想要让疗效维持不变，这便是一个挑战，同时也是争取到专利权的机会。经过几年的潜心研究，正好在第一代产品NCE独占期即将届满前，新的技术方案形成，艾尔建的科学家们通过使用其他增溶剂替代环糊精，通过调节特定温度下的pH值增加溶解性，并且使用一种新型防腐剂：稳定态二氧化氯。相较于第一代产品，配方改变了，不仅活性成分比例下调，辅料的种类和用量也改变了，这些改变意外地实现了降低过敏反应的同时维持疗效不变的发明目的。改进后的第二代产品于2001年获FDA批准上市，艾尔建在2001年前后递交了一系列专利申请保护第二代产品本身及其用途，成功地将该产品的专利保护期延至2022年。

（3）第三代产品——ALPHAGAN®-P（0.1%）

第二代产品ALPHAGAN®-P（0.15%）的销量持续增加，到2005年，年销售额已超3.5亿美元，此时距离专利到期日还剩17年之久，按理说，艾尔建可以在很长一段时间里高枕无忧了。但是，艾尔建再一次反其道而行之。在推出第二代产品之后，又马不停蹄地投入到第三代新产品的开发中。在新制剂中，艾尔建进一步将酒石酸溴莫尼定的浓度降低至0.1%，这款产品被称为第三代产品ALPHAGAN®-P（0.1%），2005年获得FDA批准上市。

与此同时，艾尔建为第三代产品量身定制了一系列新专利申请，以US8858961为例，其保护一种降低眼内压的水溶性眼用组合物，通过选用特定的羧甲基纤维素作为增溶剂，pH值控制在7.0~8.0，且使用稳定态二氧化氯作为防腐剂，实现活性成分含量降至0.1%，疗效维持不变且副作用大大降低的技术效果。艾尔建的法律专家们通过有效运用专利期间调整（PTA）及专利期间延长（PTE）制度，将该产品的专利保护期延至2024年。

艾尔建的这一举动虽然增加了研发和市场推广成本，但后来发生在艾尔建与仿制药企之间的一系列事件证明，此举又是一次了不起的先见之明。

艾尔建与仿制药企Alcon在第一代产品上的专利纠纷结束后不久，Alcon很快就意识到第一代产品Alphagan®（0.2%）的时代已过去，于是，立马投入到第二代产品的仿制队列中。鉴于艾尔建围绕第二代产品ALPHAGAN®-P（0.15%）进行了严密的专利布局，且专利还剩10多年才到期。Alcon只能一边尝试规避设计，绕开艾尔建的专利保护范围；一边应对与艾尔建的专利诉讼。最终，Alcon虽然绕开了艾尔建的专利，开发出自己的0.15%版第二代产品，但由于制剂上有较大改动，Alcon无法递交ANDA申请，只能补充进行临床试验并于2004年递交了505(b)(2)申请。而在另一边，Alcon与艾尔建针对ALPHAGAN®-P（0.15%）开展了旷日持久的专利诉讼，艾尔建频频出妙招，让Alcon措手不及，一筹莫展，最终双方达成和解，在和解协议中，Alcon同意从2009年起向艾尔建支付相关专利的使用许可费^[3]。艾尔建之所以能“心安”理得地将这笔专利许可费收入囊中，正是因为此时第三代产品ALPHAGAN®-P（0.1%）已经上市，并得到了市场的广泛认可。如果没有当初的先见之明，没有敢于突破和创造的勇气，就没有此时获得多赢的局面。

（4）第四代产品——COMBIGAN®（0.2%/0.5%）

艾尔建在多款溴莫尼定作为单一活性成分的药品取得各种成功之后，又开发了一款包含溴莫尼定和噻吗洛尔两种活性成分的组合产品，这个组合产品是艾尔建在这个系列上开发的第四代产品COMBIGAN®（0.2%/0.5%），2007年获FDA批准上市。

艾尔建再一次围绕组合产品布局了多件专利。由于溴莫尼定和噻吗洛尔都是常用的青光眼治疗药物，医生也常常在临床上同时开出这两种药给患者施用，只不过此前它们没有作为一种组合产品被放在同一容器中出售而已。所以，针对组合物本身的两项美国专利申请US7323463和US7642258虽然被USPTO授予专利权，但在后来的诉讼程序中该两组合物专利均被宣告无效。人们基于对现有技术的认知，普遍认为，为了实现理想的治疗效果，溴莫尼定需要每天施用3次，噻吗洛尔每天需要施用2次。艾尔建的科学家们意外地发现，将两者进行组合后，溴莫尼定每天的施用次数从3次减少至2次，噻吗洛尔仍施用2次，疗效维持不变，安全性也得到进一步提高。于是，针对每日用药剂量，艾尔建又申请了3件治疗方法专利US7030149、US7320976和US8748425。

在后来的专利诉讼中，艾尔建基于US8748425提出的侵权主张没有得到法院的支持，但另外2件保护出人意料的每日用药剂量的方法专利US7030149和US7320976起到了关键作用，由于它们被认定为有效且侵权行为成立。CAFC判定Alcon和Sandoz等COMBIGAN®仿制药企的ANDA申请不能在2022年4月19日专利到期前获批^[4]。

总 结

溴莫尼定的故事淋漓尽致地展现了“产品迭代背后创新之路”的艰辛，即使产品成功上市，也不能一劳永逸地坐享收益。必须居安思危，不断突破和持续创新，才能勇立潮头，领跑某一或某些技术领域。

溴莫尼定的故事也充分展示了“产品生命周期管理”的威力，即使最初上市的产品没有任何专利保护，只要积极地做好产品生命周期管理，加快产品更新迭代的步伐，通过一系列专利保护在药品研发进程中获得的新创新点，哪怕后续布局的这一系列专利的权利要求范围都不大，只要精准地覆盖药品说明书上的信息，例如制剂、适应症、针对特定人群的剂量和给药方法，就能有效地阻挡竞争对手或打击竞争对手，实现药品价值最大化。

溴莫尼定的故事还告诉我们，知识产权活动不是单独的活动，必须和药学专家、医学专家、商务专家、战略专家、法律专家紧密地结合在一起，才能创造出更大的价值。

注释（上下滑动阅览）

【1】艾伯维公司年报；【2】判决书from United States Court of Appeals,Federal Circuit.https://caselaw.findlaw.com/us-federal-circuit/1054462.html；【3】美国证券交易委员会官网 https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1167379/000116737906000016/acl6kprbrimonodineex991.pdf;【4】判决书from United States Court of Appeals,Federal Circuit.https://caselaw.findlaw.com/us-federal-circuit/1884002.html.

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作者：苏艳桃

编辑：Sharon

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