2017年研究前沿|生物科学-冷冻电镜，环状RNA等上榜（值得收藏）

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iNature：生物科学领域位居前10 位的热点前沿主要集中于RNA 相关研究和技术方法的突破与应用，前者主要包括环状RNA、mRNA 和lncRNA 等相关研究，技术方法的突破与应用包括冷冻电镜技术、3D 生物打印方法和脑结构的光学成像技术等。从研究内容上看，生物科学领域仍聚焦于生命科学与人类健康研究。相比其他领域，生物科学领域的热点前沿核心论文的平均出版年最年轻，均是2014 年以来。根据核心论文数量和被引频次等指标，生物科学共遴选出两个重点热点前沿：“冷冻电镜技术在生物大分子三维结构解析中的应用”和“基于高通量的染色质构象捕获及其衍生技术应用”。

1概括

总结

生物学的10大热点前沿

生物科学Top10 热点前沿的施引论文

2重点热点前沿——冷冻电镜技术在生物大分子三维结构解析中的应用

虽然冷冻电子显微镜技术（cryo-electron microscopy，Cryo-EM）和X 射线晶体学、核磁共振被称作结构生物学研究的三大利器，但冷冻电镜技术一直是三者当中最弱的一种技术手段。冷冻电镜技术是在20 世纪70 年代提出的，但直到21 世纪初，冷冻电镜的分辨率水平依然没有得到突破，这限制了冷冻电镜在生物大分子结构解析领域的应用。

最近几年，冷冻电镜技术有了革命性的进步，空间分辨率突破原子级别，可以应用于很多以前不能解决的生物大分子的结构研究，有越来越多的冷冻电镜技术具有里程碑意义的方法学突破和重要生物大分子结构解析成果发表在高水平的期刊上。该热点前沿的38 篇核心论文记录了这些具有里程碑意义的成果。

冷冻电镜技术之所以取得了革命性的进步，其中最主要的原因之一是电子直接探测器 (direct electron-detector device，DDD) 的发展。2013 年10 月加州大学旧金山分校程亦凡和David Julius 的研究组， 成功利用新一代DDD 相机(Gatan K2 camera) 拍摄了近九万张单颗粒图像，解析得到了瞬时受体电位(TRP) 通道蛋白(TRPV1) 四聚体的3.4 （1 是1nm 的十分之一）近原子级别高分辨率三维结构，两篇论文发表在Nature 上，是该热点前沿的Top5 高被引论文，被引频次达到384 和229 次。蛋白质TRPV1 结构的确定标志着冷冻电镜技术正式跨入“原子分辨率”时代。在此之后，冷冻电镜技术取得了令人难以置信的飞速发展和广泛应用。许多难以利用传统的X 射线晶体学方法获得的重要生物大分子及复合物的结构得以解析。

2014 年，英国医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室的Sjors Scheres 等通过改进电子显微镜技术，成功获得了酵母菌的线粒体核糖体大亚基的图像，分辨率达到3.2 。2015 年，清华大学生命学院施一公教授研究团队在该前沿中贡献了两篇核心论文，首次在世界上揭示了分辨率高达3.4 埃的人体γ- 分泌酶的电镜结构，为理解γ- 分泌酶的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要基础。随后的研究分辨率逐步提高到 2.8 ，2.6 和2.2 。2016 年，美国国家癌症研究所的Sriram Subramaniam 等科学家们发布的谷氨酸脱氢酶结构的分辨率甚至已经达到了1.8 。

冷冻电镜技术之所以取得了革命性的进步，除了图像处理硬件的突破，还得益于图像处理软件的发展。2012 年Sjors Scheres 开发的RELION 算法能更有效地处理低信噪比的图像，成为单颗粒结构解析的利器，该核心论文成为该热点前沿被引最高的，被引频次达到414 次。对生物大分子结构的解析，不仅具有深远的基础意义，而且具有广阔的应用前景。通过对核酸、蛋白质及其复合物的结构解析，人们对它们的功能的理解更加透彻，就可以根据他们发挥功能的结构基础有针对性地进行药物设计，基因改造，疫苗研制开发，甚至人工构建蛋白质等工作，从而对制药、医疗、疾病防治、生物化工等诸多方面产生巨大的推动作用。

该热点研究的38 篇核心论文共来自9 个国家，其中英国和美国均为16 篇，遥遥领先于其他国家。中国排在第三位，核心论文数为5 篇，占核心论文总数的13.1%。从核心论文的机构分布看，英国医学研究理事会表现突出，以15 篇核心论文占据首位，占比39.5%；其次是美国加州大学旧金山分校，有8 篇核心论文，占比21.1%。中国的5 篇核心论文中，有4 篇来自清华大学，与霍华德休斯医学研究所排名并列第三。

冷冻电镜技术在生物大分子三维结构解析中的应用”研

究前沿中38 篇核心论文的Top 产出国家和机构

从施引论文的分布来看，美国是最活跃的国家，参与的施引论文有867 篇，占总施引论文数的47.5%。其次是英国，参与了315 篇施引论文，占比17.3%。德国参与施引论文287 篇，占比15.7%，排在第3 名。中国以189 篇施引论文排在第四位，占总施引论文数的10.4%。施引论文总量排名前十的机构全部来自上述4 个国家，其中英国英国医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室和美国的霍华德休斯医学研究所分别贡献了114 篇和112 篇施引论文，几乎是随后几个机构的2 倍。中国入选Top10 的两个机构清华大学和中国科学院贡献的施引论文数与马普学会相当。

“冷冻电镜技术在生物大分子三维结构解析中的应用”

研究前沿中施引论文Top 产出国家和机构

3重点热点前沿——基于高通量的染色质构象捕获及其衍生技术应用

近几年来，随着高通量测序技术的发展，科学家开发出一系列在分子水平研究细胞核中染色质高级结构的新技术，推动了染色质高级结构研究的快速发展。其中，染色质构象捕获（3C）技术及其衍生技术成为当前应用广泛的技术，并推动染色质的三维空间结构重建和染色质的调控功能研究成为研究热点。该热点前沿与2016 年重点新兴前沿“染色质环接原理及染色体域结构进化”密切相关，具一定的演进性。

基于高通量进行染色质构象捕获的3C 衍生技术，主要有Hi-C 和ChIP-PET 两种技术，二者从全基因组的角度诠释蛋白质因子与染色质相互作用的关系以及细胞核内互作染色质的空间构象。“基于高通量的染色质构象捕获及其衍生技术应用”热点前沿共有14 篇核心论文，其中有12 篇文章与Hi-C 技术直接相关。该研究前沿的研究内容主要是染色质折叠和区域形成的基本机制及其与染色质功能之间的关系研究。

拓扑关联结构域和染色质环是研究染色质构象时两种不同的现象，2012 年，四个独立的研究小组利用Hi-C 技术分析不同物种染色质构象信息时均发现了一种高度自我相互作用的基因组单元，并称之为拓扑关联结构域(TAD)。其中，来自路德维希癌症研究所的研究人员研究了细胞核染色体中DNA 的三维折叠结构，发现拓扑结构域是最基本的折叠单元，该文在14 篇核心论文中被引频次最高，达934 次。

而来自马萨诸塞大学医学院和魏茨曼科学研究所的研究者分别在小鼠 X 染色体和果蝇基因组中发现了类似的拓扑结构域，支持了上述研究。此外，染色质成环位置和成环机制以及CTCF 蛋白对基因组结构的影响也是该研究前沿的重要内容，为进一步认识三维基因组的结构和功能以及疾病发生发展奠定了重要基础。

9 个国家参与了该热点前沿的14 篇核心论文。其中美国贡献了13 篇核心论文，占该前沿核心论文总数的92.9%，遥遥领先于其他国家。法国和中国，分别以4 篇和3 篇核心论文位列第2 和第3 名。从核心论文的机构分布来看，美国和法国包揽了核心论文的Top 机构，其中美国麻省理工学院贡献了5篇核心论文，排在首位，法国国家科学研究中心、哈佛大学和霍华德休斯医学研究所均有4 篇。

“基于高通量的染色质构象捕获及其衍生技术应用”

研究前沿中14 篇核心论文的Top 产出国家和机构

从施引论文的国家分布来看，美国也是数量最多的国家，有810 篇施引论文，占总施引论文的一半以上。英国虽然在该前沿并没有核心论文出现，但其施引论文有192 篇，排在第二位。其后还有法国、德国、中国和荷兰，其施引论文数均在100 篇以上。而施引论文的前十一名产出机构中，大部分来自美国（8 个机构），其中以霍华德休斯医学研究所和哈佛大学最多，分别有116 篇和99 篇。

“基于高通量的染色质构象捕获及其衍生技术应用”研究前

沿中施引论文的Top 产出国家和机构

4新兴前沿及重点新兴前沿解读

生物科学领域有9 项研究入选新兴前沿，大部分研究主题仍与人类健康研究密切相关，包括寨卡致病机理、中性粒细胞、抗体偶联药物检测和RAS 癌基因等。同时“寨卡病毒感染与防治”也入选医学领域新兴前沿，体现了国际社会对该流行病的关注。

生物科学的9 个新兴前沿

5重点新兴前沿——蚊子的基因渗入及其网状系统发育模式

按蚊是导致疟原虫在人体传播的重要原因，但在数百种按蚊中只有几十种可将疟原虫传播给人类，而其中又只有少数是非常高效的疾病媒介物。科学家们在一个多世纪之前就发现了这一选择性能力，其生物学基础受到人们积极的探索。渗入和网状化可以影响系统发育的所有环节，而不仅仅是相近的物种，基因渗入具有重要的实践意义，尤其是对病虫害防治中转基因生物的管理。

一直以来，按蚊的基因组资源的缺乏使得研究只能针对个别基因来调查影响按蚊传播疟原虫能力的关键特性。2015 年，博德研究所Daniel Neafsey 和圣母大学的Nora Besansky 联合领导的国际科学家小组对16 个按蚊基因组进行了测序，其团队中来自世界各地的科学家们分别检测了蚊子的生殖过程、免疫应答、杀虫药抗药性和化学感应机制相关的基因，揭示了某些按蚊物种特别擅于造成危及生命感

染的显著基因差异。该核心论文是该新兴前沿中被引次数最高，达到76 次。2016 年，为了阐明跨基因组的渗入程度和模式，赖斯大学的研究人员设计出一种量化每个基因组区域在系统发育网络中使用网状分支的新方法。将该方法应用于蚊子数据集，揭示了所有染色体的进化历史。

该新兴前沿还提供了有关一些种类亲缘关系的一些新见解，以及按蚊基因组动态进化如何促成它们能够灵活地适应新环境和找到人类血液的。随着新型测序技术和生物信息学分析技术的不断发展，这些新测序的基因组为丰富科学资源做出了重要的贡献，将增进对于蚊子不同生物学特征的了解，帮助消除对全球公共健康造成重大影响的疾病。

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