经典力作|黄荷凤-体外受精成功率低及流产频发，黄荷凤给你答案（干货，很有用）
编者按：总是会有人说，周杰伦的经典歌曲是《稻香》，《双节棍》等；刘德华的《忘情水》，《来生缘》等，这些歌曲都是百听不厌，常听常新的，而且听起来的感觉都是不一样的。但是，怎么评价学术界的经典文章或者是成名作呢？有的人认为，发的影响因子越高越好，这样就是经典文章。但是，iNature认为，作为经典文章，肯定使用的人很多，而且看的人也是拍手叫绝，所以我们是根据总引用量，来客观的评价一篇文章。今天就推出黄荷凤高引用量的一篇文章（非综述类），以飨读者。
iNature：胚胎植入仍然是一个了解不多的过程。黄荷凤等人在这里证明在小鼠子宫内膜上皮细胞中Na +通道（ENaC）的激活是需要胚胎丝氨酸蛋白酶，胰蛋白酶的释放，随后引发Ca2 +内流，导致前列腺素E2（PGE2）释放，转录因子CREB的磷酸化和环氧合酶2的表达上升（这个酶是前列腺素产生和植入所必需的)。黄荷凤等人检测到最大ENaC激活，恰好是在在小鼠胚胎的植入时期。在小鼠中阻断或下调子宫ENaC的表达，可以导致植入失败。此外，还发现，体外受精（IVF）治疗前子宫ENaC表达明显低于有妊娠成功的妇女。这些结果表明ENaC在调节胚胎植入所需的PGE 2产生和释放方面，这些作用在先前没有报道过，另外这也可能是流产原因的缺陷和IVF中的低成功率。
胚胎着床是人类繁殖的一个限速步骤，由胚胎附着于子宫内膜上皮，然后在上皮下的间质中形成大的，圆形或多边形的蜕膜细胞，并进行所谓的蜕膜化过程。基质脱髓鞘被认为是胚胎植入和成功妊娠的母体先决条件【5】。植入早期的超微结构研究表明，胚胎和子宫内膜上皮细胞之间的物理相互作用【6,7】，是由跨上皮电解质腔内液和在围植入期液体重吸收，引起的子宫'闭合'促进的【8,9】 。
体外受精过程（IVF）
在啮齿类动物中长期观察到，在没有胚胎的情况下，可以通过机械刺激如腔内注射油或空气【10，11】，或者甚至在子宫内膜上刮伤来诱发蜕膜化，导致假孕。值得注意的是，当子宫内膜上皮被破坏或去除时，人工刺激的啮齿动物蜕膜化不会发生【12】，表明子宫内膜上皮参与蜕膜化。临床研究表明，对子宫内膜局部损伤（如子宫内膜活检），可以促进IVF反复植入失败的妇女的着床率【13】。除了物理信号之外，许多不同的分子也被认为是胚胎植入的关键信号【14,15】，其中丝氨酸蛋白酶大量存在于胚胎 - 子宫内膜界面，由侵入的胚胎或植入物释放【14,16】。
胚胎发育过程概括
在上皮 - 基质界面处，由磷脂酶A2（PLA2）衍生的花生四烯酸通过酶促转化合成的前列腺素已被证明是必需的蜕膜化分子【2,3】。然而，目前尚不清楚在子宫内膜表面来自胚胎的信号（物理或化学）如何转化为前列腺素等化学信号，从而导致与胚胎不直接接触的基质细胞发生蜕膜化。
ENaC调控示意图
由denenerin / ENaC超家族【17】中的SCNN1基因编码的amiloride敏感的ENaC，位于包括子宫内膜上皮在内的多种上皮细胞的顶膜中【18】。黄荷凤等人以前观察到小鼠围植期期间子宫内膜ENaC表达上调，并且由于ENaC在电解质和水重吸收中的作用已经确定，并且提出这种ENaC上调是导致子宫液消失的原因，或在此期间通常观察到的子宫腔闭合【18】。
前列腺素E2的信号通路
值得注意的是，ENaC也被证明机械力和丝氨酸蛋白酶在各种组织激活【4,19,20】。此外，机械刺激和丝氨酸蛋白酶已被报道促进前列腺素从食管和气道上皮细胞释放【21-23】。因此，黄荷凤等人就想知道ENaC（对机械刺激和蛋白酶敏感的ENaC的激活以及其在子宫内膜中的表达在子宫内膜中上调）是否可以引发一系列事件，导致基质蜕膜化所需的前列腺素的产生和释放从而促进胚胎植入。
子宫内皮细胞
黄荷凤等人在这里证明在小鼠子宫内膜上皮细胞中Na +通道（ENaC）的激活是需要胚胎丝氨酸蛋白酶，胰蛋白酶的释放，随后引发Ca2 +内流，导致前列腺素E2（PGE2）释放，转录因子CREB的磷酸化和环氧合酶2的表达上升（这个酶是前列腺素产生和植入所必需的)。
黄荷凤等人检测到最大ENaC激活，恰好是在在小鼠胚胎的植入时期。在小鼠中阻断或下调子宫ENaC的表达，可以导致植入失败。此外，还发现，体外受精（IVF）治疗前子宫ENaC表达明显低于有妊娠成功的妇女。这些结果表明ENaC在调节胚胎植入所需的PGE 2产生和释放方面，这些作用在先前没有报道过。
ENaC介导的信号转导事件
黄荷凤等人已经证实了ENaC在信号转导中，导致基质蜕膜化和胚胎着床方面的重要作用，以及之前报道的在围着床期间调节子宫液量的作用【18】。由于ENaC的表达受到卵巢激素的调控【24】，因此在卵巢过度刺激的IVF过程中，其正常表达模式可能发生改变，这可能导致通过IVF实现的低妊娠率。
ENaC在蜕膜中的作用
因此，ENaC的表达或功能缺陷可能是IVF期间自发性流产和植入失败的潜在机制之一。值得注意的是，最近的一项研究报道，SGK1（ENaC的血清和糖皮质激素诱导激酶，并且是ENaC的关键调节因子）在子宫内膜上的失调可能会干扰胚胎植入【25】，从而支持ENaC在这一过程中的关键作用。
ENaC对于胚胎的植入过程是必需的
综上所述，目前的结果揭示了ENaC在调节胚胎植入所需的前列腺素产生和释放方面以前未曾料到的作用。鉴于ENaC具有机械敏感性【20】，目前证明ENaC参与蜕膜化也为动物模型中长期观察到的机械性刺激引起的蜕膜化诱导提供了解释，并且提高了子宫内膜刮伤后接受IVF的妇女的着床率【13】。
模型总结
正如黄荷凤等人在这里所展示的，ENaC调节PGE2产生和释放的能力可能具有深远的影响，因为ENaC广泛分布于全身，而PGE2是多种生理功能和病理过程的多功能调节剂。
原文下载
https://pan.baidu.com/s/1hsKmts4（可直接下载，仅用于教育，不得商用）
原文链接
https://www.nature.com/articles/nm.2771
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参考文献
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