袁钧瑛团队继Cell后再取突破，发表有关中枢神经系统疾病的新见解

1Nature Reviews Neuroscience：中枢神经系统疾病的坏死和RIPK 1介导的神经炎症

细胞凋亡对神经系统的正常发育至关重要，而成年中枢神经系统中的神经元对这种形式的细胞死亡具有较强的抵抗力。然而，在病理条件下，肿瘤坏死因子(TNF)等死亡受体家族配体的上调可使中枢神经系统中的细胞对凋亡和一种由受体相互作用蛋白激酶1(RIPK 1)、RIPK 3和MLKL介导的受调控的坏死细胞死亡形式敏感。在多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制中，脑萎缩进一步促进了细胞死亡和神经炎症的发生。在这篇综述中，研究人员概述了与这些神经疾病的坏死有关的证据，并认为靶向RIPK 1可能有助于抑制多种细胞死亡途径和改善神经炎症。

TNF信号传导介导的细胞凋亡和坏死性凋亡

凋亡和坏死是两种不同的细胞死亡调控机制。凋亡由caspase介导，参与神经发育，而坏死是一种调节的坏死细胞死亡，可在细胞凋亡不足的条件下激活。虽然不同形式的细胞死亡具有不同的形态学特征，但直到大约十年前，在一项使用肿瘤坏死因子小分子抑制剂(TNF)在细胞凋亡不足的情况下引起坏死的研究中，才开始阐明死亡及其与神经系统疾病的关系。近十年来，人们对死亡现象进行了深入的研究，从而阐明了这种细胞死亡方式激活的分子机制及其在人类疾病中的病理生理意义。

TNFR 1等死亡受体(DRS)的激活可引起死亡的死亡。在一定条件下，TNFR 1的激活导致受体相互作用蛋白激酶1(RIPK 1)的激活，RIPK 1激酶活性依赖于RIPK 1-RIPK 3-MLKL复合物(又称复合物IIb)(图1)。在这里，由RIPK 3磷酸化的MLKL最终通过破坏质膜和细胞裂解而导致坏死。此外，RIPK 1的激活也可能导致细胞凋亡或神经炎症，这取决于细胞类型和含量。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41583-018-0093-1

2Cell：美国科学院院士袁钧瑛发力，在衰老领域取得重大突破

衰老是遗传性和散发性神经退行性疾病的主要危险因素。然而，尚不清楚衰老如何与遗传易感性相互作用以促进神经变性。2018年8月23日哈佛医学院与中科院上海有机研究所合作，袁钧瑛团队在Cell发表题为“TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging”的研究论文，该文章揭示了衰老通过减少TAK1表达促进RIPK1活化，TAK1表达与遗传风险因子协同作用以促进ALS / FTD的发作。在遗传或环境压力的情况下，大脑中RIPK1抑制的年龄依赖性减少可能易于神经炎症和神经变性。

衰老是遗传性和散发性神经退行性疾病的主要危险因素。然而，尚不清楚衰老如何与遗传易感性相互作用以促进神经变性。在这里，哈佛医学院与中科院上海有机研究所合作，袁钧瑛团队揭示TBK1功能的部分丧失，这是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）合并症的主要遗传原因，导致年龄依赖性神经变性。

该研究还显示TBK1是RIPK1的内源性抑制剂，并且Tbk1 - / - 小鼠的胚胎致死性依赖于RIPK1激酶活性。在衰老的人类大脑中，另一种内源性RIPK1抑制剂TAK1表现出显著的降低。该研究显示在Tbk1 +/-小鼠中，减少的髓样TAK1表达促进ALS / FTD的所有关键标志，包括神经炎症，TDP-43聚集，轴突变性，神经元丢失和行为缺陷，其在抑制RIPK1时被阻断。因此，衰老通过减少TAK1表达促进RIPK1活化，TAK1表达与遗传风险因子协同作用以促进ALS / FTD的发作。

TBK1通过介导干扰素调节因子（IRF）3的激活在抗病毒先天免疫中起关键作用，导致I型干扰素（IFN-α/β）的诱导。 多种病毒已经进化出精心策略，通过靶向TBK1来逃避抗病毒反应。 因此，TBK1的病毒抑制可能提供敏感的背景，如TBK1杂合性，在衰老的大脑中促进神经炎症和神经变性。 总之，研究结果表明，在遗传或环境压力的情况下，大脑中RIPK1抑制的年龄依赖性减少可能易于神经炎症和神经变性。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30969-3

3PNAS：美国科学院院士袁钧瑛团队刚发完Cell，现在又在肿瘤领域取得新进展

2018年9月4日，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛、朱继东课题组联合在PNAS上发表题为"Inhibition of cIAP1 as a strategy for targeting c-MYC–driven oncogenic activity"的文章，该文章的研究使用化学生物学方法来确定抑制和激活E3泛素连接酶的不同生物学效应，并通过在癌症治疗中用药物调控cIAP1 E3连接酶的活性来靶向c-MYC，从而提出了一种潜在的广泛适用的靶向c-MYC的治疗策略。

原癌基因c-MYC是一种主要的转录因子，是人类肿瘤发生的主要驱动因素。开发用于抑制c-MYC作为抗癌疗法的药理学试剂一直是癌症领域中长期但难以实现的目标。E3泛素连接酶cIAP 1通过破坏c-MYC的关键拮抗剂MAD 1来介导c-MYC的激活。在此，研究人员建立了cIAP 1泛素化的高通量检测方法，并鉴定了cIAP 1的E3连接酶小分子抑制剂D19。研究人员发现D19与cIAP 1的环结构域结合，通过干扰cIAP 1与E2相互作用的强度，抑制cIAP 1的E3连接酶活性。用D19阻断cIAP 1可通过稳定细胞内MAD 1蛋白来拮抗c-MYC。

此外，研究人员还发现D19和一种改良的类似物(D19-14)促进c-MYC的降解，并抑制c-MYC在细胞和异种移植动物模型中的致癌作用。相比之下，研究人员发现，Smac模拟物激活cIAP1的E3泛素连接酶活性使MYC的拮抗剂MAD1不稳定，并增加c-MYC的蛋白水平。该研究提供了一个有趣的范例，即使用化学生物学方法来确定抑制和激活E3泛素连接酶的不同生物学效应，并通过在癌症治疗中用药物调控cIAP1 E3连接酶的活性来靶向c-MYC，从而提出了一种潜在的广泛适用的靶向c-MYC的治疗策略。

原文链接：

http://www.pnas.org/content/early/2018/08/30/1807711115

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