Cell | 新的突破，阿司匹林再次绽放光彩，国家生物医学分析中心李涛及张学敏揭示其在免疫疾病中的潜在应用

iNature:

细胞质中DNA的存在通常是微生物感染的标志，并且通过环状GMP-AMP合酶（cGAS）快速检测以引发抗感染免疫应答。然而，通过自身DNA慢性激活cGAS导致严重的自身免疫疾病，目前还没有有效的治疗方法。

2019年2月21日，国家生物医学分析中心李涛及张学敏共同通讯在Cell 在线发表题为“Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits Self-DNA-Induced Autoimmunity”的研究论文，该论文揭示乙酰化抑制cGAS激活和阿司匹林直接乙酰化cGAS，同时抑制自我DNA诱导的自身免疫。

另外，该研究发现Lys384，Lys394或Lys414上的cGAS乙酰化有助于保持cGAS无活性。重要的是，阿司匹林可直接促进cGAS乙酰化并有效抑制cGAS介导的免疫反应。最后，该文章证明阿司匹林可以有效抑制Aicardi-Goutières综合征（AGS）患者细胞和AGS小鼠模型中的自身DNA诱导的自身免疫。因此，乙酰化有助于cGAS活性调节，并为治疗DNA介导的自身免疫疾病提供了潜在的治疗方法。

细胞溶质DNA是一种强有力的危险信号，可触发强大的先天免疫反应，因为细胞质中DNA的存在通常是微生物感染或组织损伤的标志。识别细胞溶质DNA是宿主防御的重要机制。环磷酸鸟苷（GMP）-AMP合酶（cGAS）已被鉴定为在细胞质DNA攻击后介导免疫应答的关键传感器。在DNA结合后，活化的cGAS催化从ATP和鸟苷三磷酸（GTP）合成环GMP-AMP（cGAMP）。然后，cGAMP作为第二信使，结合并激活内质网蛋白STING（也称为MITA，MPYS和ERIS）。反过来，它介导下游效应物TANK结合激酶1（TBK1）和干扰素调节因子3（IRF3）的激活以产生I型干扰素（IFN）。 I型IFN通过诱导许多干扰素刺激基因（ISG）的表达在抗病毒应答中起关键作用。

乙酰化抑制cGAS介导的I型IFN产生

除微生物感染外，细胞损伤或内源性逆转录病毒的逆转录也可在细胞质中产生自身DNA。 Metazoans已经进化出能够清除自身DNA的DNA酶，以防止cGAS介导的免疫反应的不适当激活。例如，DNA 3'修复核酸外切酶1（TREX1）降解胞质DNA，并且已经在患有自身免疫性疾病的人类患者中鉴定出TREX1的功能丧失突变，例如Aicardi-Goutières综合征（AGS）和狼疮。

乙酰化抑制cGAS活性

已知具有TREX1突变的AGS患者积累细胞质自身DNA，其长期刺激cGAS介导的I型IFN产生。过量产生的IFN驱动全身性炎症和其他自身免疫反应。小鼠中Trex1的缺失导致严重的cGAS依赖性自身免疫，因为Cgas的缺失挽救了Trex1  -  /  - 小鼠的致死率和自身免疫条件。这些研究表明cGAS抑制可用于治疗自身DNA介导的自身免疫疾病。然而，对如何调节cGAS活化的有限理解阻碍了有效治疗的发展。

阿司匹林直接乙酰化cGAS

已知乙酰化和磷酸化等翻译后修饰（PTM）对蛋白质功能的调节至关重要。蛋白质乙酰化在各种生物过程中起重要作用，包括免疫反应。在目前的研究中，研究人员发现三个赖氨酸残基Lys384，Lys394或Lys414之一的乙酰化有助于保持cGAS无活性。 cGAS因DNA攻击而去乙酰化。重要的是，研究人员发现阿司匹林是一种在人体中耐受良好的药物，可以强有力地促进cGAS的乙酰化并导致cGAS抑制。此外，研究人员证明阿司匹林改善了小鼠和AGS患者细胞中DNA介导的自身免疫反应。

阿司匹林抑制人类患者细胞中DNA介导的自身免疫

在这项研究中，研究人员发现乙酰化抑制cGAS活性。 cGAS的这种调节似乎在进化上是保守的，因为该研究鉴定的乙酰化位点在物种间是保守的。 更重要的是，研究人员证明了常用的NSAID，阿司匹林，可通过乙酰化抑制cGAS活化，并可用于治疗AGS和其他可能的DNA介导的自身免疫疾病。 特别是，抑制cGAS所需的阿司匹林的有效剂量远低于其在人体中使用的上限。 因此，研究结果为治疗AGS和其他自身免疫性疾病提供了可行的治疗方法。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30049-2

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