细胞治疗：TIL疗法将大放异彩
文 l 郭佳 免疫细胞治疗包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，TIL等，目前研究最多的是CAR-T和TCR-T疗法，TIL疗法研究还较少。2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法） 突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者，这标志着TIL疗法即将在癌症治疗中大放异彩。漫投简史将对这一抗癌“新星”——TIL疗法，进行详细的梳理。
这是漫投简史的第 11 期分享。
作者 l 郭佳
讲述 l 郭佳 黄河龙
来源 l 漫投简史（ID：metallur）
近年来，免疫治疗已登上癌症治疗的历史舞台，并逐渐大放异彩。免疫治疗的实质，是借助现代科技手段，助力人体已有的进化了的免疫系统去对抗癌症。
目前肿瘤免疫治疗可以分为两大类：
一类是免疫检查点抗体类药物，用于解除肿瘤微环境对免疫的耐受和屏蔽作用，阻断被屏蔽的免疫信号，让免疫细胞保持对肿瘤产生攻击的能力，治疗方法多为针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶点的小分子药物和抗体药物。二是过继T细胞疗法(adoptive T-cell therapy，ACT)，也就是我们常说的免疫细胞治疗，治疗方法除了早期的LAK，DC，CIK，DC-CIK之外，近年来的CAR-T，TCR-T，TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞）等疗法在不同层面上解决了T细胞对肿瘤的识别性难题，逐渐在临床试验中体现出优异的疗效[1]。
截至2018年3月，全球共有753项癌症细胞疗法，其中有375项细胞疗法正在进行临床试验（临床I期160项，临床II期205项，临床III期6项，已批准上市的4项），而截至2019年3月则上升为1203项，增速非常快[2]。
截至2018年3月全球不同类型免疫细胞治疗统计[2]
本期漫投简史将对免疫细胞治疗中的TIL疗法进行系统的梳理。
免疫细胞治疗实体瘤的历程
针对实体瘤的免疫细胞疗法可分为两类，一类是针对单个固定靶点的疗法，从患者血液中分离T细胞，进行基因编辑靶向一肿瘤细胞表面的蛋白（如CAR-T）或肿瘤抗原肽（如TCR-T）。另一类针对非特定的多种癌细胞的疗法，如TIL或新抗原（neoantigen）疗法。
当前CAR-T疗法尽管研究火热，但目前仅在血液肿瘤方面取得了重大进展，在实体瘤方面进展缓慢。近日北卡罗来纳大学的Gianpietro Dotti教授团队为CAR-T细胞装上B7-H3抗体，能抑制胰腺导管腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤生长，当他们共激活这个新型CAR-T细胞的4-1BB后，发现能够降低PD-1的水平，增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果，相关论文发表在学术期刊《癌症细胞》上[3]。目前CAR-T疗法基本都布局在血液肿瘤，进行实体瘤布局的企业很少，包括Eureka Therapeutics，科济生物，优瑞科，Cell Medica，MSKCC，普珩生物，凯地生物等。
TCRs利用α和β肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈现在细胞表面的多肽片段；而CARs则利用能够与特定抗原结合的抗体片段来识别肿瘤细胞表面的抗原，CAR-T细胞治疗实体瘤方面的问题恰恰是因为它们的靶点抗原都是细胞表面蛋白，即便CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的功能再卓越，如果没有合适的靶点也无法对实体瘤产生真正的影响。由于MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，TCRs与CARs相比，能够靶向更多种抗原[4]。所以理论上讲，在治疗实体瘤方面TCRs与CARs相比有着明显的优势。
TIL和TCR与CAR-T细胞的原理
图片来源《Nature Biotechnology》
TCR-T疗法目前仍处于临床试验的早期阶段，截至2019年3月全球共有98项研究，其中临床I期13项，临床II期27项。
国外布局TCR-T治疗实体瘤的企业包括Gilead/Kite，Adaptimmune /GSK，Immunocore，Medigene，Bluebird，TCR2 Therapeutics，Lion TCR，Immatics/Amgen，Juno，GigaMune，Cell Medica，RootPath，Adaptive Biotechnologies等。
国内代表企业包括香雪制药，复星凯特，药明巨诺，恒瑞源正，优瑞科，因诺免疫，天科雅，华夏英泰，宾德生物，可瑞生物，赛傲生物，来恩生物等。
CAR-T/TCR-T所遇到的难点在于：实体肿瘤是具有高度异质性的肿瘤抗原，这类技术仅针对单个固定靶点治疗，肿瘤很容易借助克隆演变而逃逸攻击，此外实体肿瘤内部能够形成一个抑制性的肿瘤微环境，让免疫细胞很难攻破。
肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）是指离开血流进入到肿瘤中的淋巴细胞，是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。科学家可以通过一些培养方法把这些肿瘤浸润淋巴细胞扩增，大量回输给患者，能够有效杀伤肿瘤细胞。由此，免疫学之父Steven A. Rosenberg教授创造了TIL疗法并一直潜心于研究。
图为Steven A. Rosenberg教授
（By Rhoda Baer (Photographer) [Public domain], via Wikimedia Commons）
在2012年Rosenberg教授用TIL疗法治疗了Melinda Bachini，一位肝内胆管癌晚期患者，她是用TIL治疗后第一位CR（完全缓解）的患者，至今已经7年，充分展现了其对肿瘤的治疗效果。
2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法） 突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者；6月1日该公司在ASCO年会上，展示了LN-145的临床数据，在27名复发、转移性或持久性宫颈癌患者中，LN-145治疗达到44%的客观缓解率和11%的完全缓解率；除此之外，LN-145项目还同时在招募头颈癌、子宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤及其他骨癌、软组织癌等多种实体瘤。FDA认为其临床试验结果可支持LN-145治疗晚期宫颈癌的监管申请，可能在2020年下半年递交生物制剂许可申请（BLA）并获得上市，一旦成功，这将是首款用于实体瘤的细胞治疗药物，也标志着TIL疗法即将在未来的肿瘤治疗中大放异彩[5]。
和我们熟知的T细胞受体（TCR）或基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞疗法一样，TIL疗法也是一种基于T细胞的过继性细胞疗法（ACT）。
由于TIL是浸润在肿瘤中的T细胞，对肿瘤有天然的识别性，而且理论上是识别非特定的多种癌细胞的T细胞组合，故TIL疗法理论上在对抗实体瘤异质性方面优于CAR-T/TCR-T。
TIL疗法流程大致为：从患者体内取出癌性肿瘤样本，在符合GMP标准的车间进行扩增，患者在一周的预处理治疗后一次性回输到患者体内以诱导自身免疫的抗肿瘤作用，然后施用6个剂量的IL-2以支持患者体内TIL疗法的生长和活化[6]。
TIL治疗程序 (图片来源：Iovance官网）
传统TIL疗法也存在一定的局限性，如TIL大多数是耗竭性T细胞，所以杀伤功能相对较弱；TIL同样会被微环境抑制；TIL的大规模有效扩增也存在技术难点。随着技术的不断升级，新技术将逐步完善TIL疗法的应用性。
通过Clinical Trials检索和文献报道，全球在进行的TIL疗法临床试验有30项，其中有13项进入或完成临床I期[7]。TIL疗法当前多数在公立机构进行学术研究，涉及的商业化公司较少见，类似于几年前CAR-T的情况。
全球细胞治疗临床试验和靶点选择[7]
目前布局TIL治疗实体瘤的企业有Iovance、北京卡替医疗(Chineo Med)、西比曼(CBMG)和Lion TCR等。
2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法） 突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者；6月1日该公司在ASCO年会上，展示了LN-145以及同样基于TIL的细胞疗法lifileucel治疗晚期黑色素瘤的临床数据，治疗效果惊人，纳斯达克上市后市值飙升到30亿美金。
北京卡替医疗（Chineo Med）通过研发制备了自主知识产权的超级TIL（STIL），借助对TIL的基因修饰，一方面克服了微环境抑制而增强杀伤，另一方面可使TIL强力扩增，同时缩短制备周期。超级TIL临床试验结果值得期待。
2018年，西比曼宣布与美国卫生部国家卫生研究院下设的国家癌症研究所（NCI）签订了专利许可协议，NCI向西比曼授予非独家全球性许可，用于下一代新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的研发、生产以及商业化，用以治疗多种癌症。
展 望
人类从来没有像现在这样靠近攻克癌症的目标，TIL疗法能否最终攻克各种实体瘤？我们拭目以待。
引用文献
[1] 癌症免疫细胞治疗知识:CAR-T与TCR-T的区别在哪里. 中国肿瘤时讯.
[2] Tang J, Hubbard-Lucey VM, Pearce L, O'Donnell-Tormey J, Shalabi A. The global landscape of cancer cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2018, 17, 465–466.
[3] Du H, Hirabayashi K, Ahn S, et al. Antitumor Responses in the Absence of Toxicity in Solid Tumors by Targeting B7-H3 via Chimeric Antigen Receptor T Cells. Cancer Cell, 2019, 35, 221-237.
[4] 深度:T细胞受体疗法治疗实体瘤的机遇和挑战. 药明康德
[5] 牛油果. 那个定制免疫细胞的癌症患者，已经痊愈七年了. 咚咚癌友圈
[6] 州州, TIL细胞疗法最新进展，晚期宫颈癌LN-145研究的中可见11％的完全缓解率丨医麦猛爆料. 医麦客.
[7] Jia Xin Yu, Vanessa M. Hubbard-Lucey, Jun Tang. The global pipeline of cell therapies for cancer. doi: 10.1038/d41573-019-00090-z
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