二尖瓣介入治疗：国产器械创新浪潮再起
文 l 丁冠华 二尖瓣反流（Mitral Regurgitation，MR）是二尖瓣最常见的心脏瓣膜疾病，经导管二尖瓣反流治疗是目前全球介入心脏病学最热门、发展最快的研究领域，各项技术层出不穷，研究进展迅速。MR介入治疗器械继续被各大资本和企业所看好，仅在近三年就有六项MR介入治疗新器械以2-7亿美元被大企业收购。目前MitraClip、 Carrillon、 Mitralign及NeoChord 均已获得欧洲CE认证，而仅有MitraClip获得美国FDA认证。国内企业在近年也异军突起，掀起创新器械大潮。本期漫投简史邀请中科创星丁冠华对二尖瓣反流治疗领域做一详细的综述和分析。
这是漫投简史的第 14 期分享。
文 l 丁冠华
来源 l 维渡纵横（ID：WeDimension
本文内容源于对中科创星丁冠华专访并整理
心脏是人体的血泵，由右心房、右心室、左心房、左心室四个弹性腔构成。右心房通过三尖瓣与右心室相连，右心室通过肺动脉瓣与肺动脉相连；左心房通过二尖瓣与左心室相连，左心室通过主动脉瓣与主动脉相连。血液按右心房→右心室→肺动脉（肺循环）→左心房→左心室→主动脉（体循环）方向单向流动，心脏瓣膜在其中起“单向阀门”，因此瓣膜是心脏内非常重要的结构。
正常的心脏瓣膜开放时可通过足够的血流量，关闭时则阻止血液返流。由于先天或后天的原因，心脏瓣膜失去正常的解剖结构和生理功能，开放时血流受阻，即心脏瓣膜狭窄；关闭时血液返流，即心脏瓣膜关闭不全。这些心脏瓣膜疾病严重威胁着人类的健康。
本期漫投简史邀请中科创星丁冠华对二尖瓣反流治疗技术领域做一详细的综述。
心脏瓣膜疾病概述
二尖瓣疾病概述
二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣瓣环大小合适、瓣叶结构完整、乳头肌收缩牵拉腱索发挥瓣叶的支撑作用、左心室肌肉收缩产生关闭力量适当、心室形态及功能正常。这些因素中任何一个出现异常都会导致MR。MR的病因可分为原发性瓣膜病变（瓣膜本身结构的病变导致）及继发性瓣膜病变（心脏本身或瓣膜支撑结构病变导致）。确定MR的病因非常重要，有助于选择二尖瓣治疗技术以及药物治疗方案，且是患者长期预后的重要独立预测因素。
20世纪70年代后期，随着外科领域瓣膜重建技术的发展，人们开始认识到仅仅采用瓣膜反流、狭窄、狭窄合并反流的三分法已经不足以区分瓣膜病变，而试图用详尽的解剖性描述来精确区分瓣膜疾病的方法太繁琐且并不实用。二尖瓣修复技术的创始人提出了规范化的MR“功能分型”，从而帮助规范定义及指导后续的外科修复治疗。同样，这类分型方法，对指导介入二尖瓣治疗也极其重要。MR病变“功能分型”主要依赖超声心动图提供的信息，根据瓣叶的活动情况分为3型 [1]。
Ⅰ型：瓣叶活动正常而瓣膜功能失调。在Ⅰ型功能失调中，收缩期和舒张期瓣叶活动幅度正常，反流的原因为瓣叶穿孔或瓣叶对合不良导致（瓣环扩张）。
I型二尖瓣反流
Ⅱ型：瓣叶活动过度的瓣膜功能失调（瓣膜脱垂）。定义为一个或多个瓣叶活动度增加，瓣叶的游离缘在瓣叶关闭时超过了瓣膜口关闭时的平面，血流动力学结果提示为瓣膜反流，由于腱索断裂或延长，或者乳头肌断裂导致。Ⅲ型：瓣叶活动受限的瓣膜功能异常。在Ⅲ型功能失调中，Ⅲa类指一个或多个瓣叶的运动在瓣叶开放或关闭时受到限制导致不同程度的狭窄或反流（瓣膜及瓣下组织增厚或钙化）；Ⅲb类指一个或多个瓣叶的运动在瓣叶关闭时受到限制导致的反流（此类病变多为缺血性导致）。
心脏瓣膜外科的发展历史，可以追溯到20世纪20年代。1912年，Tuffier用手指通过升主动脉分离主动脉瓣狭窄成功。1949年，Bailey施行二尖瓣狭窄闭式扩张分离术成功，并获得了广泛的推广与应用。1953年，Gibbon等研究人工心肺机成功后，心脏瓣膜病的直视手术获得了临床应用和快速发展。70年代初期，Carpentier等报告了二尖瓣修复手术方法，提高了心脏瓣膜病治疗效果 [4]。
二尖瓣修复技术是一项心脏直视手术技术，它可以使大多数的二尖瓣瓣膜病患者免于人工瓣替换，从而使绝大多数患者术后可以过上正常人的生活，不需要长期服用华法令，也不用担心人工瓣衰坏的问题。二尖瓣修复技术要求对心脏解剖以及病理生理要有充分的认识，要求有扎实的外科基本功。
随着外科微创技术的进步，微创二尖瓣手术也有了很大的发展，可分为三大类：第一类是小切口微创外科手术，手术方式和常规外科相似，只是切口小，选择侧开胸，或部分劈开胸骨，牺牲外科手术野的显露来达到微创的目的，优点是心内直视手术，容易保证手术质量，对外科医师技术熟练程度要求较高；第二类是胸腔镜辅助下的微创外科手术，切口较小，但为腔镜手术，手术操作难度较大，有时需要简化操作，对外科医师技术要求较高；第三类是经皮二尖瓣修复或者置换，也是本文章重点阐述的方向[5]。
我国二尖瓣退行性病变发生率日益上升，二尖瓣修复手术也普遍开展。随着医用手术器械发展，外科手术技术精化，让患者付出尽量小的代价而达到同样理想的效果，是外科医生永恒的追求。但是心脏外科的特殊性决定了心脏外科的微创手术是要付出代价的。心脏外科手术风险大，手术精准度高，需要体外循环，手术时间越短越好。
目前，对于中重度二尖瓣反流，心脏外科手术仍是主流的治疗方式，但相当一部分的二尖瓣反流患者因为心功能低下、合并症多、高龄等高危因素不适合外科手术而得不到有效治疗。近年来，经导管主动脉瓣置换技术快速发展，但是因二尖瓣结构及二尖瓣病变的复杂性，经导管二尖瓣介入技术产品的研发技术门槛高，资金投放大，严重制约了这一技术在我国的发展。
经导管二尖瓣疾病介入治疗技术
经导管二尖瓣反流治疗是目前全球介入心脏病学最热门、发展最快的研究领域，各项技术层出不穷，研究进展迅速。MR发病率是主动脉瓣狭窄患者的5倍以上。MR介入治疗器械继续被各大资本和企业所看好，仅在近三年就有6项MR介入治疗新器械以2-7亿美元被大企业收购。
目前全球有50种以上MR治疗器械进入动物实验阶段，其中有20多种进入人体探索阶段。MitraClip、 Carrillon、 Mitralign及NeoChord 均已获得欧洲CE认证，而仅有MitraClip获得美国FDA认证[6]。
经导管二尖瓣治疗技术汇总
部分公司具体信息如下：
截止目前为止，全球已经开展70000余例MitraClip手术，最新欧美指南均把外科手术高危或禁忌、症状性重度原发性MR作为MitraClip适应证。目前急性有效率高达90-95%，器械相关并发症及器械相关死亡率很低。据最新报道，美国FDA将MitraClip（雅培公司产品）的适应证扩展至药物治疗不佳，中度至重度功能性MR的心力衰竭患者。
MitraClip获得批准后，STS/ACC TVT registry上市后注册研究就立刻开始，并从2013年持续到现在，相关结果已经在JACC发表，并在持续更新中。同样针对FMR的COAPT RCT随机对照研究于FDA批准当年正式启动（纳入614例患者，2013年-2017年），针对FMR的MITRA-FR研究也于欧洲启动（纳入288例患者），这两项结果于2018年在NEJM期刊发表，MitraClip治疗FMR取得突破性进展。同样，目前仍然在进行的研究包括REHAPE-HF、COAPT CAS continued Access以及EXPAND study等，未来的结果我们拭目以待。
由爱德华科学研发的Pascal系统技术原理同MitraClip，也是经股静脉穿房间隔，使用夹子将二尖瓣夹成双孔。它的夹合臂更宽、更长，且可以两边分别夹合，因此适用解剖范围可能更广，适应证可能更大，操作也会相对MitraClip容易。然而该器械夹合臂更宽、更长，导致二尖瓣狭窄的可能性也会明显增加。该系统目前已完成少量病例。
MitraClip与Pascal对比
由上海中山医院和上海捍宇医疗研发的器械ValveClamp，相对上述器械，具有瓣膜捕获空间更大、手术操作更简便、输送系统更小、型号更齐全等优点。其操作时间大大短于目前的其他经导管二尖瓣修复器械，可能是目前世界上最容易操作的经导管二尖瓣修复器械。目前临床前动物实验及型式检验已完成，已进入注册临床试验阶段。
（4）科凯生命的SuperClip
经冠状静脉窦间接二尖瓣环成型的Carillon系统虽然很早就完成初期临床研究(AMADEUS)，并获得CE认证推广缓慢，近期准备进行大型临床研究。但由于手术成功率较低，且压迫回旋支引起冠脉阻塞的风险较高，在诸多环缩器械中缺乏竞争力。
Mitralign是启明创投在美国投资的一家研发二尖瓣及三尖瓣瓣膜修复产品的公司，它采用的是一种经股动脉二尖瓣瓣环环缩技术，其FIM（First in Man，第一例人体试验）研究显示Mitralign治疗功能性MR是可行的，但是心包填塞发生率较高（8.9%），装置植入成功率只有70%，6个月时的有效率相对较低（50%），目前Mitralign已主要转向三尖瓣反流治疗。
Cardioband(以色列公司)是一种瓣膜成形环。通过静脉路入，穿刺房间隔从左心房达二尖瓣瓣环，其环缩比例可达25-30%。在前期31例研究中，装置植入成功率为100%，但在后来的CE mark研究入选61例病例中，装置植入成功率为85.2%。在前期的31例成功植入功能性MR患者中，1月随访时 MR≥3级比例由术前的77.4% 降至术后1月时10.7%，而术后7月时维持在13.6%。Cardioband从目前数据看具有可行性，但操作难度高是其要克服主要问题。
NeoChord原理是将人工腱索经心尖途径送入左室，一端连接左室心肌，另一端连接二尖瓣，形成人工腱索从而改善MR程度。但从目前研究数据来看，其对单纯后叶P2脱垂的病例效果很好，对于其他地方脱垂及其他原因的MR，效果较差。虽然目前数据显示，其安全性也是很高，操作相关并发症发生率很低。但是，目前研究入组均是外科手术低危的患者，其对外科手术高危患者的安全性及效果需要临床研究。
Harppon同样是经心尖途径人工腱索植入技术。其最初的43例的研究，入选单纯后叶P2脱垂的病例的外科手术低危患者，并发症发生率很低，技术成功率95%，30天有效率93%。显示该技术良好前景，但其局限性同NeoChord。
德晋医疗是德诺资本孵化器孵化的从事二尖瓣、三尖瓣修复器械的企业，其研发的MitralStitch二尖瓣瓣膜修复系统采用了可同时进行腱索植入和缘对缘修复的技术，目前已完成10例科研人体临床试验，3位患者二尖瓣反流完全消失，6位患者反流降为轻度，1位患者中度反流，患者获益显著。手术器械平均操作时间为30.20分钟，最短的操作时间为7分钟，手术操作时间明显低于国际同类器械。MitralStitch二尖瓣瓣膜修复系统已启动MIRACLEⅡ国际多中心临床试验。
该方向是目前竞争最激烈的方向，目前有33种经导管二尖瓣置换器械在研发中，其中8种进入人体实验，完成200例左右病例。就现有临床数据来看，经导管二尖瓣置换技术的效果还不是很令人满意。在TCT（美国经导管心血管治疗学术会议）2016年会议上公布的早期临床研究结果显示，CardiAQ瓣膜植入患者的术后30天死亡率高至50%，Fortis瓣膜植入患者的术后30天死亡率也达38%。目前表现较好的是雅培的Tendyne瓣膜和美敦力的Intrepid瓣膜。
Tendyne瓣膜已设计出二代瓣膜，可降低左心室流出道梗阻可能性。全球研究中，完成75例病例，为外科手术高危的MR患者。手术成功率为80%，30天死亡率6.7%，瓣膜功能不良发生率6.7%（含1例瓣周漏，4例跨瓣压差偏高）。虽然Tendyne最早期28例结果表现惊艳（成功率93%，30天死亡率4%），但样本大之后，其结果就没有那么神奇，提示经导管二尖瓣置换领域仍然是一个富有挑战领域。
已完成全球初始队列研究中，纳入50例患者。手术成功率98%，但30天死亡率高达14%，3例死于心尖部出血（35F鞘管），3例死于心衰，1例死于瓣膜移位，1年死亡率23%。总的结果比之前其他瓣膜（Tendyne除外）要好，但30天死亡率仍然偏高。
目前国内从事经导管二尖瓣瓣膜置换的公司主要由纽脉医疗、沛嘉医疗、微创医疗、启明医疗、健世生物等。其中纽脉医疗专注于二尖瓣瓣膜置换的研究，2019年5月份完成了第一例人体试验，其他公司都是从主动脉瓣或者三尖瓣置换转到二尖瓣置换领域的，且产品都处于比较早期阶段。
二尖瓣市场预测
我国是心脏瓣膜疾病高发国家，目前心脏瓣膜病的病因主要为风湿性心脏病（简称风心病），患者较为年轻。但随着人口老龄化，老年退行性瓣膜病的发病率不断上升，即将成为我国瓣膜病的首要病因。目前我国还没有权威性的老年瓣膜病全国范围流行病学调查数据，根据2013、2014我国湖南、河北地区性的统计数据，老年群体（>65岁）瓣膜病发病率约为2.05%-13.4%。2016年大规模瓣膜病队列研究结果显示,在发达国家大于65岁以上无瓣膜性心脏病（VHD）既往史的人群中,初次筛查出中重度VHD患病率高达6.4%。
在2019 ACC年会上，中国医学科学院阜外医院的李静团队报告，在来自190家医院的11873名患者中，有7031名中重度患者中，但只有708人（10％）接受了外科或经皮瓣膜介入治疗，中位住院时间为9天，院内死亡率为1.1％。最常见的瓣膜病是二尖瓣关闭不全（60.8％）和三尖瓣关闭不全（59.8％），其次是主动脉瓣关闭不全（54.2％）、二尖瓣狭窄（20.7％）、主动脉瓣狭窄（16.6％）和肺动脉瓣反流（12.5％）。
二尖瓣膜病患者是心脏瓣膜外科最大的群体，而二尖瓣反流（MR）则是最常见的二尖瓣瓣膜疾病。根据推算，2014年美国有410万例二尖瓣返流患者，其中167万需要进行手术治疗，但是仅有3万例患者接受了外科手术，约80万例二尖瓣反流患者因为心功能低下、合并症多、高龄等因素导致手术风险过高而未接受外科手术，另有约80万例的患者未至医院就诊而未被治疗。美国每年新增25万名患者诊断为二尖瓣反流，即每年增长6%，欧洲的患病率和发病率相似。
目前雅培的MitraClip是唯一一款获得CE和FDA认证的二尖瓣介入修复产品，截止目前，全球已累计开展6万余例MitraClip手术。根据雅培2018年年报显示，其MitraClip产品所属的结构性心脏病业务美国销售4.8亿美金，全球销售12.4亿美金，同比增长分别为13%和14%。按照4万美金/套（含MitraClip及其他配套耗材）计算，自2013年MitraClip在全球已累计销售20亿美金。
我国二尖瓣反流具体发病率尚没有权威数据统计，根据复旦大学附属中山医院大样本心超数据库测算，我国二尖瓣反流患者发病率为1.6%，按照13亿人口计算患者人数为1690万，需要进行外科手术的重度二尖瓣反流患者发病率为0.2%，达到260万。研究显示，在需要进行外科手术的二尖瓣反流患者当中，有40%患者因为高龄、心功能差且合并多脏器功能不全而无法耐受外科手术，得不到有效治疗，也就是说中国约有104万无法进行外科手术治疗的重度二尖瓣反流患者。
引用文献
[1] 《二尖瓣反流介入治疗的超声心动图评价中国专家共识》，中国介入心脏病学杂志 2019年 1 月第27卷第 1 期 。
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