创新的基因方法进入临床，可以让年轻人不再患老年痴呆
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特殊的音乐可以提升认知能力，预防和减轻病情
基因方法预防阿尔兹海默病终于出手了，如果我们不想痴呆，基因方法或许是解决途径。
在顶级的《自然》杂志上出项了一个新闻，预防阿尔兹海默病的基因方法很快就要进入人体临床试验阶段了。这个创新的基因方法有希望改变我们目前针对阿尔兹海默病无能为力的尴尬状态。
阿尔兹海默病（AD）是最可怕的疾病。首先因为患病概率极高，只要人们活得够长。65岁的老人患概率为5%左右。75岁的老人患病概率为25%。到85岁，概率就是40%了。在美国有近6百万病人。中国在册的病人有接近1000万。但是有社会调查显示，中国的病人实际就诊率只有三分之一，也就是说，中国真实的患病人数可能达到3000万。这种疾病之所以可怕，还因为它缓慢剥夺一个人的能力，尊严和生命。它带给人们的痛苦不仅仅是物理的痛苦，而是更加深层的理性的痛苦。这种疾病在晚期会给家人带来很大的经济，生活和情感压力。
大部分药物开发都是围绕两种大脑中的毒性蛋白展开的。这两种蛋白分别是Aβ，和tau蛋白。根据20年以前开始流行的理论，Aβ蛋白会聚集结块，tau蛋白会缠结。结块的Aβ和缠结的tau蛋白会阻碍神经元之间的互相沟通，甚至造成神经元的死亡。就在过去一年之内，美国FDA还将Aβ作为阿尔兹海默病的生物标记物。一种药物如果能够控制Aβ的增加，或是降低Aβ在大脑中间的含量，就已经可以被认定是有效的药物了。然而，阿尔兹海默病的根源是什么，Aβ和tau蛋白到底是因还是果？成千上万的科学家穷竭其心其力，前赴后继地失败在沙滩上，是否因为他们走在错误的沙滩上？
晚发性阿兹海默病占阿兹海默病总数的95%。病症出现的时间在65岁以后。和晚发性阿兹海默病相关的最常见的基因是载脂蛋白E（APOE）基因，由美国杜克大学的科学家与1991年发现。载脂蛋白APO负责胆固醇在不同的组织和细胞之间的转运。APOE基因有三种形态，称为等位基因：APO-E2、E3和E4。每个人都有该基因的两个拷贝，一个来自于父亲，一个来自于母亲。组合有几种可能性：E2/E2，E2/E3，E2/E4，E3/E3，E3/E4或E4/E4。携带APOE2和APOE3不会增加阿兹海默病的风险。APOE4等位基因存在于大约10-15%的正常人群中。而50%的阿兹海默病人携带APOE4基因。一对E3/E4可使患病风险增加2至3倍，而一对E4/E4则可使风险增加5-10倍。携带APOE4不仅会增加患老年痴呆症的风险，而且会降低发病年龄。根据统计，APOE4相对于APOE3会造成阿尔兹海默病的发病时间提前五年。而APOE2恰恰相反，不仅能够降低患病的风险（相对于E3来说下降1.8倍），还可以延缓症状出现的时间。
在大脑内部，APOE可以帮助清除β淀粉样蛋白，这是斑块的组成部分。与APOE4相比，APOE2更有效地执行了这一功能，而APOE3处于中间。还有研究显示，高龄老年人的APOE2基因的数量是年轻人的2倍。于是人们猜测，APOE2可以保护老人不患阿尔兹海默病，甚至可以让人长寿。
基于Aβ的传统治疗方法遭遇了一连串的滑铁卢级别的失败，很多的科研人员开始把注意力转向其他的治疗方向，其他的科研项目也开始可以得到科研基金的支持了。其中一个重新获得人们的重视的方向，就是阿尔兹海默病的基因APOE4。
美国纽约威尔康奈尔医学院的科研人员准备在今年五月开始APOE基因治疗的人体试验。领导这个创新方法的研究员是Ronald Crystal。这个思路很酷，和传统的基因疗法不一样。科学家准备用APOE2替换大脑里的APOE4。他们已经在小鼠上做过试验，把大量的含APOE2的细胞注入到大脑中，证明可以有效地把APOE4换成APOE2。
当然，这个思路也不是今天才有的。2005年就有科学家用这种方法在小鼠大脑中做过试验，证明在大脑里面输入APOE4可以快速降低Aβ的含量，恢复认知能力。2013年又有其它的科学家重复了这个试验结果。在做人体试验之前，科学家还做了很多试验，以确定把APOE2输入到大脑里面的既有效又安全的不同方法。
既然APOE2也是人体大脑中的APOE的一种形态，那么副作用应该是可控的。这个方法的另一个特点是通过基因来预防得病，而并不是用这种方法来治病。
一旦能够证明这种方法是安全而且有效的，可以想象未来可以让有风险基因的年轻人在中年阶段做一次基因清洗，就可以大幅度降低她们以后患老年痴呆的风险。预防永远是最好的治疗。例如，美国人一到50岁就会做一次肠镜，切除大肠中的息肉。国家采取这个措施以后，罹患肠癌的人数大幅度降低了。
当然，这种基因清洗的方法还有待更多的试验进行证明。尽管如此，它也给我们带来巨大的希望。阿尔兹海默病药物开发基金会为Crystal的临床试验准备了3百万美金的经费。这也是该基金会发放的最大金额的研发经费。
以前，医学界不支持中年人做APOE基因检测，因为查出来有风险也没有好的规避方法。如果这种基因清洗的方法可以成功的话，那么情况就不一样了。
最后我们提一下前一段时间闹的沸沸扬扬的贺建奎基因编辑婴儿的事件。这个事件让很多人产生疑惑，是不是所有的基因治疗都是不道德的。实际上，基因编辑分为两大类，体细胞基因编辑和生殖细胞基因编辑。生殖细胞基因编辑在很多国家是禁止用于临床的。在科学界也有很多伦理方面的限制。体细胞基因治疗在理论上是可以进行的，当然有很多的规则限制，也需要通过大量的试验证明它的安全性。而本文做提到的方法，和生殖细胞基因编辑没有任何关系。和体细胞基因编辑的方法也是非常不同的，应该算是重要的创新了。
参考文献：
https://www.technologyreview.com/s/613001/doctors-plan-to-test-a-gene-therapy-that-could-prevent-alzheimers-disease/
https://www.nature.com/articles/d41586-019-00712-x
Ronald Crystal 近期发表的文章:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5870071/
有兴趣的读者可以看下面的综述文章：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26838997/
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