化疗也能做到靶向了？这种新兴抗癌疗法被称为“魔法子弹”，可以解决哪些问题？

在肿瘤治疗中化疗应用广泛，但大多数化疗药物因较强的副作用受到限制。因此，科学界们致力于找到一种具有增强治疗效果的新型化学制剂，并优先消融肿瘤来源的细胞，由此衍生了一种被称为抗体偶联药物（ADC）的新兴疗法。

它通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤，在肿瘤治疗领域展现出了优秀的疗效和潜力，有望成为白血病、乳腺癌、胃癌等更多肿瘤患者治疗的希望。那么什么是抗体偶联药物？适用于哪些肿瘤患者？

什么是抗体偶联药物？

抗体偶联药物是一种通过连接子将抗体与具有生物活性的小分子细胞毒性载荷连接起来的新型高效生物药物，结构示意图（见图1）。

图1 ADC结构示意图^[1]

其中抗体可高特异性靶向识别肿瘤抗原，静脉注射给药后，药物通过血液循环，分布到肿瘤组织并与肿瘤表面抗原结合。抗体偶联药物与抗原的复合物经历内吞作用，将其携带的小分子细胞毒载荷内化到肿瘤细胞中，被转运到溶酶体以高效活性形式被释放，通过DNA损伤或抑制微管合成进而诱导癌细胞凋亡^[1]。

图2 ADC杀伤肿瘤细胞的作用机制^[2]

“魔法子弹”—兼具靶向与化疗的抗癌效果1+1＞2？

抗体偶联药物利用单克隆抗体的细胞靶向性和高特异性，选择性地作用于肿瘤细胞；利用小分子毒素的细胞毒性，高效地杀伤肿瘤细胞；利用连接子的偶联作用，有效地降低小分子毒素的脱靶毒性^[3]。

因此相较于一般的单克隆抗体和化疗药物，抗体偶联药物实现了靶向治疗、增效减毒的目的突破，因此抗体偶联药物也被通俗地称为“生物导弹”或者“魔法子弹”^［2］。

表1不同肿瘤治疗技术比较^[4]

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目前获批药物及适应证

ADC药物的靶点和适应症的不断扩大，全球已有多款获批上市的ADC药物。国内批上市的ADC药物^[4-6]如下，有3款ADC已通过医保谈判降价后纳入了国家医保，主要针对白血病、淋巴瘤、乳腺癌、晚期胃癌等，为中国的肿瘤患者提供了新的选择方案。

恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine）

适用于HER-2阳性晚期乳腺癌：用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗，并满足以下条件之一：既往接受过针对转移性疾病治疗；在辅助治疗期间复发；完成辅助治疗后6个月内出现复发；HER-2阳性早期乳腺癌：用于在基于紫杉类药物和曲妥珠单抗的新辅助治疗后残留浸润性病灶的患者的辅助治疗。

注：转移性乳腺癌：接受治疗直至疾病进展或毒性无法控制。早期乳腺癌：接受总共14个周期的治疗，除非疾病复发或毒性无法控制。

目前恩美曲妥珠单抗已进入医保，价格降低为：5130元/瓶（160mg），3580元/瓶(100mg)。

维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）

在中国获批用于CD30阳性复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的成人患者治疗；CD30阳性既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）的成人患者治疗。

目前维布妥昔单抗已进入医保，2022年进入医保目录前，维布妥昔单抗的定价为18680元/50mg/瓶，进入医保后维布妥昔单抗降价后的价格为7202元/50ml，降幅达到54%。

维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin）

首个自主研发获批上市的国产创新一代ADC药物，适用于至少接受过2种系统化疗的HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。

维迪西妥单抗在上市首年的2021年12月就被纳入当年的医保目录，谈判价格从13500元降至3800元，降幅高达71.85%。

维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）

是全球首个靶向CD79b的ADC药物，在中国成功获批上市，其获批的两项适应症分别为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松（R-CHP）用于治疗初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（BR）用于治疗不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性（R/R）DLBCL成人患者，为中国DLBCL患者带来了全新的治疗选择。

德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd/DS-8201）

目前中国获批的两项适应证为：

适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin，InO）

适用于成人复发或难治性CD22阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。2021年在我国上市。

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，简称SG）

2022年在国内获批上市，其获批适应症为：用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。为中国晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者带来新型治疗选择。

最后，目前抗肿瘤的治疗手段正在不断研发中，也越来越受到人们的重视，希望所有的肿瘤患者都要抱有希望。

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参考文献：

[1]武刚,付志浩,徐刚领等.抗体偶联药物研发进展[J].生物医学转化,2021,2(04):1-11.

[2]刘文超,李鸿峰,胡朝红.抗体偶联药物的技术现状和展望[J].生物化学与生物物理进展,2023,50(05):1167-1189.DOI:10.16476/j.pibb.2023.0141.

[3]李静,伍玉琳,马翠翠等.抗体偶联药物的研究进展[J].华西药学杂志,2023,38(05):586-592.DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2023.05.024.

[4]卞乐.抗体偶联药物的研发进展和挑战[J].中国处方药,2023,21(04):184-187.

[5]陶泽萍,许波华,周璐等.抗体偶联药物及其体内外代谢的研究进展[J].药物评价研究,2022,45(12):2574-2582.

[6]宋洪彬,刘冬连,李鹏飞等.抗体偶联药物发展与进展[J].药学学报,2019,54(10):1810-1817.DOI:10.16438/j.0513-4870.2019-0563.

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