未「癌」先知，液体活检与肺癌早诊技术趋势 | IIR · 风满楼

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出品：国投招商
作者 | 先进制造产业研究院机构投资者评论转载

 

2021年是国际抗癌联盟(UICC)“世界癌症日”为期三年“关爱患者，共同抗癌”主题活动的最后一年，也是倡议全球合作抗癌的一年（2021: Together, all our actions matter）。

癌症早已跃居为人类的主要杀手。国家癌症中心此前发布的报告显示，恶性肿瘤死亡占我国居民全部死因的23.91%，且近十几年来恶性肿瘤的发病率、死亡率均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。

而肺癌，是肿瘤中的“头号杀手”。它难以被治愈，是全球范围内主要的癌症致死原因，也是中国发生率和死亡率最高的癌种。

我们刚刚失去的贝壳创始人左晖，也星陨于此。

癌症的早筛早诊技术迫在眉睫。传统早诊早筛技术有一定局限性和改进空间，而肺癌的早诊更是困难重重。

今日，IIR特推荐由国投招商团队发布的有关肺癌早筛早诊的专业报告精要，报告对液体活检的原理，相较传统早诊早筛技术的优势，以及肺癌早筛早诊的新技术路径做了详细梳理与分析。

随着肿瘤诊断产品向诊疗一体化、全病程管理解决方案的方向发展，作为非侵入性的液体活检诊断方法，将更能把握癌症的蛛丝马迹。分期分级、实时监测、并进行疗效评价与预后判断，有潜力成为临床检测大军的主力。

愿技术日日革新，人类早日实现未「癌」先知。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC) 发布的数据，2020年全球新发癌症病例1,929万例，中国新发癌症病例457万例，占全球23.7%，中国新发癌症人数位居全球第一。

过去20年，美国患癌人群总死亡率已经下降25%，而中国的癌症发病率和死亡率仍处上升态势，未见拐点。这其中的一个重要原因是，美、日等国对于癌症的早诊早筛意识已经初步建立，而我国对肿瘤的早诊早治认知不足，早期筛查诊断普及率低，也缺乏有效筛查手段，患者错过最佳治疗时间，治疗预后差，导致我国在癌症五年生存率指标方面远低于美、日国家。 
科学界公认，癌症防治的关键在于“三早”，即早期发现、早期诊断和早期治疗，这是提高癌症患者治愈率、降低病患痛苦和经济负担的有效手段。我国亟待发展癌症早诊技术来控制癌症的疾病负担。

液体活检在癌症早筛领域的技术路径与主要优势

癌症诊断手段主要包括肿瘤标志物检测、影像学检查、内镜检查、病理学诊断等技术。传统的癌症诊断手段应用于肿瘤早诊早筛存在一定的技术局限性。如： 

1. 常用的肿瘤标志物数量较多，但诊断灵敏度和特异性不够理想，容易导致假阳性或假阴性；
2. 影像学检查只能发现直径1 cm以上的肿瘤病灶，发现时基本已到中晚期；
3. 内镜检查是一种侵入性检查，患者不适感强、接受度较低，且只适用于胃癌、结肠癌等部分癌种；
4. 病理学诊断是诊断的金标准，要通过介入或“穿刺”手术取一小块人体组织来进行病理分析，一般用于疑似癌症患者的确诊，不可能应用于普及性筛查。 

癌症的形成是个长期过程。在细胞刚刚发生癌变却还未形成癌灶前，会在体液中产生游离的“破坏分子”。随着各国针对高危人群癌症早筛意识的明显提升，液体活检由于其更加精准、无创、快速、可重复取样、依从性佳、特异性好、副作用小、成本较低和标准化等优势，正成为肿瘤早筛早诊领域的研发投入热点。更重要的是，液体活检能有效克服肿瘤异质性，有效实现精准的肿瘤筛查诊断、分期分级、实时监测、并进行疗效评价及预后判断，因而在精准医疗领域具有突破性的意义。 
液体活检技术作为体外诊断的一个分支，与传统的手术组织活检相对应。传统手术组织活检是通过从患者体内切取或通过穿刺等手段取出病变组织进行检测；而液体活检技术则利用高通量测序技术，针对标本，过滤、捕获或富集体内肿瘤细胞的基因组信息，监测肿瘤或转移灶释放到血液的生物标志物，及时获得肿瘤细胞或组织生物信息，检测肿瘤和癌症、对疾病进行动态观察和治疗的突破性技术。 
液体活检技术领域以血液（还包括粪便、尿液、唾液及其他体液样品）等非固态生物组织为标本进行取样，检测、分析早期坏死癌细胞释放到血液中的四种主要肿瘤来源的生物标志物：循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA，ctDNA)、循环肿瘤细胞 (circulating tumor cell，CTC)、外泌体 (exosome) 和循环RNA。 
目前液体活检已成为体外诊断领域的热门发展方向，绝大多数研发均针对ctDNA突变或甲基化作为核心技术，辅以其他常见的肿瘤标志物。
DNA甲基化是DNA化学修饰的一种形式，在不改变DNA序列前提下，把甲基添加到DNA分子上，尽管核苷酸顺序未变，但可能导致染色体结构发生改变，可能通过关闭抑癌基因从而导致肿瘤发生。
DNA甲基化的检测方法有十几种，包括甲基化特异性PCR、荧光定量法、基因芯片法等。从国内国外从事DNA甲基化检测的代表公司可以看出，DNA甲基化检测技术在癌症领域的应用目前还处于较早期阶段，进入市场的产品还非常少，未来如何与DNA基因突变检测结合，如何构建不同癌种的DNA甲基化图谱等都是需要深入研究的问题。 
总之，液体活检技术可服务于癌症患者整个病程，包括从健康群体的早期癌症筛查，到晚期癌症患者靶向治疗的伴随诊断，有望推动癌症靶向治疗的发展，实现从静态向动态、从定性向定量、从独立单基因向多基因联合检测的转变，成为癌症早期辅助诊断、伴随诊断、治疗监测及预后评估的理想技术，有潜力成为临床检测大军的主力。

CAC技术正成为肺癌早筛早诊的有力工具

肺癌是全球范围内主要的癌症致死原因，也是中国发生率和死亡率最高的癌种。据统计，中国肺癌发病人数占世界总数的40%，而这些患者当中，绝大部分人被诊断时已处于肺癌晚期，5年存活率仅有19.7%，远低于发达国家水平。 

据国际肺癌研究协会 (IASLC) 对肺癌的四类分期，最早期的（IA 期）肺癌患者5年生存期可高达92%，I期患者的5年生存率最差也在75%以上；而中晚期肺癌患者（III期患者）的5年生存率仅有13%-36%；临床最晚期（IVB 期）肺癌患者的5年生存率几乎为0。 
由此可见，癌症的早筛、早诊、早治疗对于提高患者的生存率具有重大意义，然而现实中，肺癌的早诊困难重重。 
肺癌诊断技术目前有低剂量螺旋CT、穿刺活检、支气管镜活检等几大手段，筛查主要靠影像学手段，影像学不能确认的，则需进行支气管镜检查或穿刺活检（金标准）。 
中国目前有1.2亿肺结节患者，其中8,000万患者都是小于0.8cm的小结节。目前针对1.5CM以上的肺结节的良恶性，依靠低剂量螺旋CT即可诊断，但0.5CM-1.5CM的小结节，仅依靠CT和医生经验很难判断，对于较大结节也有一定的假阴性风险；而穿刺活检等侵入式有创检查，有出血，气胸，肺坍塌等副作用；支气管镜活检则对于结节位置有一定要求，多数肺结节气管镜无法直接抵达，有较高的假阴性风险。

从具体技术手段看，CTC和ctDNA是目前肺癌早筛早诊最为热门的技术，但也有一定局限性。
多数CTC检测技术依赖于磁珠捕获上皮EpCAM抗原，但在早期的非小细胞肺癌中，因为经历了上皮间质转换，导致EpCAM流失；同时，研究发现，确实有肿瘤细胞不表达CK（细胞角蛋白，上皮标志物）而表达其他间质的标志物，故传统的CTC检测会遗漏绝大部分从肿瘤来的细胞，效果有限。当肿瘤细胞脱落到血液中形成CTC的时候，病情往往已到中晚期，对于肺小结节阶段的早筛没有临床意义。
Grail、Exact Science及Thrive等海外公司相关肺癌诊断产品主要希望通过检测ctDNA甲基化或突变来实现早筛，但从已发表的临床数据看，在特异性要求高（健康人假阳性概率低）的前提下，早期肺癌诊断的灵敏度总体偏低。ctDNA技术对于早期肺癌的诊断精度有限，尚不能满足相关临床需求。 
针对液体活检在肿瘤早筛方面的研发痛点，珠海圣美生物开发应用了相对“冷门”的CAC检测技术（循环染色体异常细胞）。该技术始于美国MD安德森癌症中心的一项研究。在美国进行的小样本临床验证中，CAC诊断肿瘤患者的准确率在80%至90%之间；在中国已开展的更大规模的多中心临床研究中，运用CAC+CT+AI进行肺结节良恶性诊断，其准确率可达85-90%，且可协助预测预后。 
圣美生物引进开发的CAC技术（包括CTC及循环癌前病变细胞），是基于DNA探针检测血液细胞中的基因异常。 
CAC检测平台解决了三个核心问题：如何进行细胞富集，如何定义并标记疾病特异性CAC细胞，如何高效地在大量血液细胞中找出被标记的CAC细胞。 
1. 细胞富集：通过引入美国Cynvenio公司的LiquidBiopsy细胞富集技术，可自动、快速、高效地富集血液细胞。
2. CAC细胞标记：引进美国MD Anderson癌症中心的前病理科主任Ruth Katz教授的DNA探针技术，使用4色荧光探针标记表面活性蛋白A的基因及控制基因；圣美生物在引进技术的基础上根据临床应用的实际需求进行了升级开发。
3. CAC细胞高效筛选：与以色列Bioview公司进行排他性技术合作，定制全自动显微镜技术，结合AI技术将每份样本的显微镜处理时间压缩在5分钟左右。 
同时，通过影像AI对CT结果的初步筛查并结合CAC检测，进一步提高对肺结节检测及肺癌早筛的准确性。 
对比其他技术，CAC技术有着更为优秀的临床应用优势，结合AI技术能够和最常用的低剂量CT影像学筛查形成很好互补，有效地解决早期肺癌过度治疗的问题。
随着肿瘤诊断产品向诊疗一体化以及全病程管理解决方案的方向发展，圣美生物还将逐步覆盖从患癌风险评估、早期筛查、辅助诊断、用药指导、疗效评价及复发监测的全面检测服务。

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