发生率高、预后差！当NSCLC发生脑转移，ALK-TKI该怎么选？
为什么会发生脑转移？脑转移的ALK阳性NSCLC患者，如何选择 ALK-TKI？且听王启鸣教授精彩解答。
较其他恶性肿瘤，肺癌脑转移发生率更高。研究显示，首诊为非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转移率约为10%-15%，治疗中约有30%-50%患者发生脑转移[1]。35%初诊为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC的患者会发生脑转移，经过ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼治疗的患者，在治疗期间约有40%进展患者发生脑转移[2]。
脑转移严重影响患者的预后，对患者的生活质量影响极大。NSCLC患者为什么会发生脑转移？ALK阳性NSCLC脑转移患者如何治疗、如何选药？医学界肿瘤频道有幸邀请到河南省肿瘤医院大内科副主任、呼吸内科三病区主任王启鸣教授对ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略进行详细讲解。
王启鸣教授：脑转移患者是NSCLC中预后最差的一类群体，如果没有得到良好的治疗，患者的生存将不超过3个月。在NSCLC中，脑转移的发生率是非常高的，基于肿瘤转移前微环境的形成过程，肿瘤转移一般可分为四个阶段。
在准备阶段原位肿瘤产生各种可溶性因子，可在新的器官组织位点或者同一器官的非原位肿瘤位点诱导形成一个非成熟的肿瘤转移前微环境。在许可阶段中，在肿瘤分泌因子的动员下，肿瘤内局部微环境被改变，形成利于肿瘤细胞定植的成熟肿瘤转移前微环境。随后进入肿瘤转移的起始阶段，循环肿瘤细胞到达并定植在肿瘤转移前微环境中，形成微小转移灶。在最后的进展阶段中，肿瘤细胞的扩增与转移进程加快，最终形成临床可见的转移病灶。
在脑转移的形成上，微小的肿瘤细胞聚集成团块，能穿过血脑屏障进入中枢神经系统（CNS），并可在CNS中持续生长，并能达到有临床意义的大小。一般来说，传统扫描技术仅能探测一定大小的肿瘤病灶，因此，微转移灶很可能在未被发现时即已发生扩散。
王启鸣教授：目前，NSCLC脑转移的治疗方法主要分为局部治疗和全身治疗。局部治疗包括手术治疗和放射治疗，全身治疗包括化疗和分子靶向治疗等。有症状的患者优先选择局部治疗，无症状的患者优先选择全身治疗。但全身治疗是脑转移治疗中必不可少的一部分，局部治疗应该在全身治疗的“保障”下进行。
脑转移治疗基本策略
医学界：目前第一代ALK-TKI药物克唑替尼、第二代ALK-TKI药物阿来替尼等药物已经陆续在中国上市，我国ALK阳性NSCLC患者的药物可及性越来越好。但对于ALK阳性脑转移的患者来说，不同的ALK-TKI一线治疗疗效有所差异。请王教授谈谈一代/二代ALK-TKI对脑转移的治疗效果有怎样的差异？基线无脑转移患者，阿来替尼能否降低CNS进展发生率？
王启鸣教授：从药理学特性的角度来看，第二代ALK-TKI阿来替尼的血脑屏障透过率相对更高。克唑替尼是一种P-糖蛋白(P-gp)底物，塞瑞替尼是P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的共同底物，两种药物在CNS中无法达到控制疾病所需的暴露量，对脑转移的治疗效果一般。阿来替尼不是P-gp的底物，能更好地穿透血脑屏障，CNS药物活性高，对于有症状或严重的CNS转移患者疗效显著。
从疗效数据上来看，阿来替尼对于无症状/有症状CNS转移患者均有较好的疗效。从ALEX研究能够看到，无论患者基线是否存在CNS转移，阿来替尼均可显著延长无进展生存（PFS）。且在伴CNS转移的患者中，阿来替尼组的CNS客观缓解率（ORR）为81％（95％CI 58%-95%），而克唑替尼组为50％（95％CI 28%-72%）。
CNS转移患者使用阿来替尼与克唑替尼的中位PFS对比
对于基线无CNS转移的患者，ALEX研究显示，相比克唑替尼，阿来替尼可显著降低12个月CNS进展发生率（41.4% vs 9.4%，HR=0.16）。同时，阿来替尼也可显著降低基线无CNS转移患者的12个月CNS转移发生率（31.5% vs 4.6%）。
ALESIA研究显示，相比克唑替尼，对于基线时存在可测量的CNS病灶的患者，阿来替尼组CNS患者的ORR达到94.1%，而克唑替尼组仅为28.6%；对于基线时存在可测量和不可测量的CNS转移的患者，阿来替尼组的ORR达72.7%，克唑仅21.7%。由此可见阿来替尼良好的疗效。
从临床角度出发，建议发生CNS转移的NSCLC患者，一线选择阿来替尼治疗，二线选择塞瑞替尼治疗。
医学界：在肺癌脑转移中，除了脑实质转移，还有大约10%为脑膜转移或脑实质伴脑膜转移。对于ALK阳性NSCLC患者脑膜转移的治疗，您认为当前哪种ALK-TKI更适合？
王启鸣教授：脑膜转移患者的预后非常差，它也是晚期NSCLC预后的不良因素。NSCLC脑膜转移患者比例较低，但诊断敏感度低，容易漏诊，且预后更差，需引起重视。若确诊脑膜转移的NSCLC患者不接受治疗，中位生存期只有1-2个月。若接受系统治疗，中位生存期也只有8个月左右。
相比其他ALK-TKI，阿来替尼是非P-gp底物，与转运蛋白的结合性更低，避免了药物从脑部被排出，因此阿来替尼的血脑屏障透过率更为显著，其渗透率（脑脊液/血浆或血液中的药物浓度）可达63%～94%。
有病例报道显示，对于脑膜转移的ALK阳性NSCLC患者，使用阿来替尼后，其完全缓解（CR）持续时间可超过15个月。
脑膜转移患者使用阿来替尼CR持续时间超过15个月
2018年，在Lancet Oncology发表的一篇文章中，对于脑膜转移ALK阳性患者，推荐使用阿来替尼治疗。总体来看，在众多的ALK-TKI中，阿来替尼是脑膜转移患者的优选药物。
脑膜转移的ALK+患者，2018年Lancet Oncology优先推荐阿来替尼
事实上，阿来替尼不仅可以治疗CNS转移，还能起到一定的预防作用，降低CNS进展风险。从ALEX研究数据能够看出，对于基线无CNS转移的患者，阿来替尼12个月累计脑转移的发生率从31.5%降低到4.6%。对于ALK阳性NSCLC患者来说，脑转移的预防也是至关重要的。
此外，虽然阿来替尼和塞瑞替尼对于肺癌的脑膜转移都有一定的疗效，但是从安全性出发，建议患者选择阿来替尼治疗。塞瑞替尼750mg/d剂量发生3-4 级不良事件较多，即使调整了塞瑞替尼的剂量，降低为450mg/d，其胃肠道不良事件发生率依然较高（腹泻57.4%、呕吐38.9%、恶心41.7%）。而阿来替尼相对安全性更好，最常见的1-2级不良事件为便秘、疲乏、水肿。
医学界：对于脑转移的患者放疗是患者治疗的标准手段之一，那么放疗是否会影响阿来替尼的疗效呢？
王启鸣教授：事实上，放疗不会影响阿来替尼的治疗效果，且阿来替尼之后使用放疗，效果更佳。
同时，从ALEX 研究中，我们看到，放疗或能提高阿来替尼的颅内疗效。对于基线有脑转并既往接受过放疗的患者，阿来替尼组累计事件发生率仅为8.6%；而对于基线有脑转但既往未接受过放疗的患者，阿来替尼组累计事件发生率仅为20.5%。
克唑替尼与阿来替尼联合放疗后累计事件发生率对比
总体而言，只要掌握好放疗的顺序，放疗不仅不会影响阿来替尼的疗效，还会提高阿来替尼的疗效。
王启鸣 教授
主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师，河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）大内科副主任、呼吸内科三病区主任，医学博士、美国安德森癌症中心博士后、美国埃默里大学客座教授，美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员，中原千人计划—中原名医，国家卫计委重点研发计划评审专家，中国抗癌协会青年理事会常务理事，河南省抗癌协会青年理事会首届执行副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会委员，河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员，河南省学术技术带头人，Cancer、Annals of Oncology等16个SCI期刊审稿人，《JCO中文版-肺癌专刊》编委。
[2] Johung, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. 2016 Jan 10;34(2):123-9. doi: 10.1200/JCO.2015.62.0138. Epub 2015 Oct 5.
往期精彩文章
ALK之路 | ALUR研究深度解读，阿来替尼二线治疗数据惊艳
ALK之路 | 竞争激烈的ALK抑制剂，二线治疗谁将杀出重围？
ALK之路 | 强强对决，谁与争锋——论ALK+NSCLC的一线治疗
ALK之路｜ALUR和ASCEND-5研究对比解读，谁是二线治疗优选？
ALK之路 | 非小细胞肺癌患者EGFR & ALK双突变，该何去何从？