湾区人物丨周国瑛：立足溶瘤病毒，远瞩医药产业升级（上）

采访 / @不器

整理 / @不器

编辑 / @西米 

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编者按

2015年，美国FDA批准T-Vec上市，这让肿瘤治疗乃至生物医药产业迎来新的转折。自此之后，更多的人首次听到了“溶瘤病毒”和“周国瑛”的故事。 所谓溶瘤病毒，就是针对肿瘤开发的病毒药物。安进公司2016年发布的临床研究报告指出，溶瘤病毒T-Vec和CTLA-4单抗联用治疗晚期黑色素瘤，总反应率达到58%，远超后者单药使用19%的反应率；2017年发表在Cell上的成果也验证了溶瘤病毒的奇效：T-Vec联合PD-1治疗肿瘤有效率为62%，单独使用PD-1的有效率仅为35%。 这个新开辟的战场上，如果说周国瑛不是打响了“第一枪”，那么她一定可以担得起“吹响冲锋号”的角色。因为首创溶瘤疱疹病毒的肿瘤靶向基因治疗，周国瑛被国际同行视作溶瘤病毒的奠基人。甚至T-Vec的研发，都建立在周国瑛团队的原创骨架上。 为什么说溶瘤病毒是“偶然”发现的产物？这种机制会改变人类对抗肿瘤的局势吗？我们还能在肿瘤治疗上做些什么？湾区写意带着这些问题，专访了这位深耕疱疹病毒的科学家、创业者和研究院院长周国瑛。

专家简介

周国瑛，Ph.D

国家千人计划特聘专家
2019年国际“抗病毒女科学家奖”获得者中国科学院上海生物化学研究所博士前芝加哥大学微生物系副教授深圳罗兹曼国际转化医学研究院创办人、院长亦诺微医药CEO/CSO
在抗病毒感染与疱疹溶瘤病毒肿瘤免疫治疗研究领域潜心研究20多年，主持十三五国家重大新药创制、国家自然科学基金、广东省、广州市、深圳市的科研项目。周博士是疱疹靶向溶瘤病毒的国际发明人，2015年在深圳联合创办亦诺微医药，主领实体肿瘤的溶瘤病毒免疫与溶瘤双重治疗新药研发，首个产品进入中国和澳洲临床研究(Phase I)阶段。

“偶遇”溶瘤病毒

湾区写意：作为国际上公认为单纯疱疹病毒（HSV）靶向肿瘤免疫治疗研究的重要奠基人，当时是什么机遇和原因让您在溶瘤病毒这个方向深耕？

周国瑛博士：无论是在中科院上海生化所，还是后来去了芝加哥大学，我其实一直都在病毒领域做研究，只不过细分方向是从开始的植物病毒、动物病毒逐渐转到医学病毒。
病毒领域，通常要解决的问题是有无疫苗或者抗体。为此，研究就需要围绕病毒与宿主的关系来进行。不过这里有一个值得注意的现象是，病毒来了之后，沿着开发疫苗或者抗体的道路走，都不是那么容易的——你会发现在病毒学领域做疫苗或者抗体药物，成功的概率不大。
但即使如此，过去我们做了几十年的研究，拿到关于病毒和宿主之间的研究结果，实际上非常有意义。除发表论文之外，对于成果转化上是否有些帮助呢？正是由于几十年的科研积累，我们才发现了溶瘤病毒。
我们最初的目标不是计划研发溶瘤病毒，而是研究病毒与宿主的互相作用。这个过程积累很多科学发现，也积累成百上千个各种各样的重组病毒，而溶瘤病毒只是其中一个偶然的发现。1990年，当时研究发现，经过重组后的病毒在正常细胞里复制能力非常低，却可以在肿瘤细胞中表现很活跃的复制能力，这才启发我们思考用病毒来抗肿瘤的可行性。

湾区写意：当时有没有遇到什么瓶颈？例如，HSV是最易侵犯人的一种病毒，而且终身潜伏，如何确保它的安全性？

周国瑛博士：从1990年首次发现疱疹病毒经过重组改造可以用来作为肿瘤治疗的溶瘤病毒，到2015年美国FDA正式批准上市的T-VEC，期间长达整整25年。一辈子做基础理论研究的人，其实是很难从工业化的角度去思考成果转化的问题，思路和理念完全不同。所以，关于溶瘤病毒最初的专利文章等成果并不具备成药性。

首先，作为一个药，安全性是一个最重要的因素。无论是溶瘤病毒还是其他的药物，往成药的方向走，就必须考虑到这个药将来一定是给病人用的。那么作为溶瘤病毒，一种活的病毒，病人愿不愿意用？用的时候医生、护士、病人会不会受到感染？感染后果怎么样？除了安全，这里面还有一个伦理问题，成为溶瘤病毒研发很多年来的一个很大障碍。
所以再倒推回来，我们在选择病毒的时候是有讲究的，肯定是要选择一些非常安全的病毒。所谓的“安全”是指，即使是野生病毒，如果我没有对它做任何改造，它也是相对安全的。从这个角度去看，HSV-1这种病毒正好符合我们的诉求。
有流行病学调查显示，美国成年人群感染单纯疱疹病毒一型（HSV-1）的比例为50%-80%。虽然是终身潜伏，但大部分情况下病毒发作的后果也仅是在嘴唇上长出疱疹。这样的病毒本身就比较安全，更何况将其进行重组编辑后，它的副作用也就更低了。从安全性来讲，在所有的溶瘤病毒里，HSV-1是全世界公认最安全的。 
至于用其他的病毒，也是相似的道理。通过改造使其变得更加安全，这才是我们对待溶瘤病毒的合理思路，而不能因噎废食。

一针“强心剂”

湾区写意：2015年溶瘤病毒T-Vec获FDA批准上市，随后得到广泛应用；但2005年，我国批准上市的重组人5型腺病毒注射液（安科瑞），市场反馈却不佳。您是如何看待这两个节点的？安科瑞此前未能取得市场上的成功，您觉得有哪些因素？

周国瑛博士：当时溶瘤病毒作为抗癌药物，面临几个挑战：一是病毒注射后是不是很快会产生中和抗体而削弱药；二是与当时国内的药品注册监管环境有关，专家和临床医生对于溶瘤病毒的研究和认识，整体还不一致；三是上述提到的医院、病人对注射病毒的接受程度等，也有一定影响。
所以回看2015年10月，FDA率先批准T-Vec上市，这才给溶瘤病毒的药物研发打了一针“强心剂”。此后，全球各种各样的溶瘤病毒项目就开始多了起来，行业对它的认识也逐渐加深。

湾区写意：溶瘤病毒治疗既可以静脉注射，也可以瘤内注射；既针对原发肿瘤，也能控制转移性肿瘤。但目前溶瘤病毒多以瘤内注射为主，治疗领域有限，其中突破的难点在哪？

周国瑛博士：从溶瘤病毒的特性来说，它在肿瘤细胞里的复制能力极强，非常适合瘤内注射。另一方面，溶瘤病毒不长眼睛，虽然进入正常细胞后复制能力很低，但毕竟也会产生一定的微环境影响，例如细胞因子风暴等，将这些副作用限制在肿瘤细胞内更安全。 此外，溶瘤病毒静脉注射会容易产生中和抗体，影响后续的药效。瘤内注射恰恰相反，不仅不用担心产生耐药之类的问题，还可以激发肿瘤微环境的免疫应答，集中火力迅速消灭肿瘤。 不过问题也来了：对于那些晚期、已经转移到全身的肿瘤，瘤内注射没法打，这个时候怎么办？所以，静脉注射的溶瘤病毒研发一定是必要的，实际上目前行业对于瘤内注射的研究越来越多了，下一步怎么解决中和抗体的问题与系统注射带来的安全性等问题，将是一个重要的发展方向。 在我看来，瘤内注射和静脉注射是相辅相成的，不能够互相取代。 

突破口：产学研结合

湾区写意：您曾提及，希望未来能够加快溶瘤病毒的研发进程。能否从“产学研”结合的角度具体说一下？

周国瑛博士：溶瘤病毒的研发本身门槛很高，需要背后非常多的基础科研作支撑，每一个溶瘤病毒有它的生物学机制的特殊性。
在研发溶瘤病毒时，最重要的怎么样改造这个病毒，背后可能需要几十年的积累，才能设计如何重组改造病毒的基因。从外延上说，溶瘤病毒和免疫治疗的药物一起联用，也会涉及系列的具体问题，这是必须建立在你对病毒学有足够了解的基础上才能实现的。
所以，我只能说自己是一个研究疱疹病毒的学者，而不是笼统地称自己位病毒学家，就是因为每个病毒的特性、机制非常不同。对于一个企业或者团队来说，想要扩大产品线从一种病毒到另一种病毒是不可取的。如果市场确实需要不同的溶瘤病毒产品，怎么办？这就是产学研结合的必要性了。
另外一点，一种溶瘤病毒不能针对所有肿瘤都有效，而且效果普遍不到30%。其次，就拿乳腺癌打个比方，它有不同的基因分型，不同的分型对溶瘤病毒的敏感性又不一样，因此总体疗效差异是很大的。
所以，对那些70%的不敏感的肿瘤该怎么办？这是很复制的课题，要回到基础科研去。从这个角度来讲，“产学研”的研究是特别重要，没有前期的积累，不可能得到新的产品。

湾区写意：目前溶瘤病毒制备技术基本成熟，不过尚未见到大规模的产业化应用。这是否跟产学研的结合与积累也有关系？

周国瑛博士：对初创溶瘤病毒公司而言，从0到1的这个长期研究积累过程，确实制约了它产品线的迭代和发展。而对于那些拿到溶瘤病毒专利产品的公司，溶瘤病毒的产业化也不是那么容易。
溶瘤病毒的生产，与小分子、抗体不同。后者多年来已经确立了相对完善的生产工艺便于产业化和扩大生产。但每个溶瘤病毒的特性不同，生产的过程当中遇到的瓶颈也不一样，一般来说病毒越大，越难生产，产量上不去；病毒越小，产量可以保证，但病毒的稳定性等等又是挑战。不光是我们国内，国外也是如此，病毒产量的提高难度很大，病毒不是一个体外合成的过程，而需要在活细胞里进行复制，再加以纯化。所以，拿到一个重组的溶瘤病毒以后，如何推动小试、工艺确认、工艺放大，最后到批量生产、临床、上市，这条路都是很难走的。

未完待续......

☆ END ☆

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