全球新冠病毒疫苗研究全景图

在这场战抗新冠病毒的疫苗研制竞赛中，多家生物医药公司、学术机构和制药公司以S蛋白为关键靶点，你追我赶，希望让自己的疫苗尽早进入临床。世界卫生组织（WHO）预测2021年10月前，应该会有疫苗投入使用。目前有三个疫苗项目进入到临床阶段，分别是美国国立过敏与传染病研究所和生物制药公司Moderna共同研发的一款mRNA疫苗、康希诺生物和军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新冠病毒疫苗Ad5-nCov和荷兰拉德堡德大学（Radboud University）研究团队正在研究的“百年老药”卡介苗。

我们还不知道让人体能抵御新冠病毒需要多强的免疫反应，因此，以下的方法并不全都有效。根据2002年开发SARS疫苗的经验，确保疫苗不会引起功能紊乱或组织伤害尤为重要。

病毒载体疫苗

病毒载体疫苗利用活病毒为载体，将病原体的保护性抗原基因插入病毒的基因组中，并使之高效表达的一种新型疫苗。这些活病毒在体内复制时，能够模拟病原体的自然感染并表达这些保护性抗原提呈给宿主免疫系统，这样能刺激机体产生高效持久的体液免疫和细胞免疫。 

正在开发该类型疫苗的组织：强生公司；GeoVax Labs公司和武汉博沃生物科技有限公司；牛津大学和意大利制造商AdventSrl；Tonix Pharmaceuticals 和SouthernResearch；Altimmune；Greffex；Vaxart； 康希诺生物；ZydusCadila；巴斯德中心；恒元生物以及其加拿大团队

预计进入临床试验阶段时间：2020年6月

3月17号，康希诺生物和军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新冠病毒疫苗Ad5-nCov宣布开始临床试验的准备工作和受试者的招募工作。疫苗的研制是以复制缺陷型人5型腺病毒为载体，可表达新型冠状病毒S抗原，有望用于预防新冠病毒感染引起的疾病。

美国强生公司是第一批宣布研发新型冠状病毒疫苗的企业之一。据悉，2020年2月17号，强生公司已与美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）合作生产了一种针对新型冠状病毒的疫苗。它利用了杨森的AdVac® 腺病毒载体平台和/或PER.C6®生产细胞系技术。根据其病毒疫苗研发中心的全球负责人透露，全新疫苗会通过注射来激发人体免疫反应，预计还需至少8个月才能投入量产。

总部位于艾哈迈达巴德的印度制药商Zydus Cadila表示，将利用欧洲和印度的多个团队专注于两种单独的疫苗开发方法。第一种方法旨在开发针对新冠肺炎主要病毒膜蛋白的DNA疫苗，而第二种方法旨在利用反向遗传学产生重组麻疹病毒，该病毒可诱导针对新型冠状病毒的抗体。

Altimmune在2月28日宣布，公司推出一款新型的单剂鼻腔给药疫苗，该疫苗采用该公司的专利技术研发，可预防新冠肺炎。目前，已经完成了疫苗的设计和合成，现在正在推进动物试验和生产制造。采用鼻内喷雾方式进行接种，比传统注射式流感疫苗能够刺激更强烈、更全面的免疫应答。疫苗的临床测试最早可能在8月份开始。

1月27日，GeoVax 将利用其MVA-VLP疫苗平台，使用源自中国武汉的冠状病毒基因序列来设计和建构候选疫苗，武汉博沃将提供进一步开发支持，包括测试、生产以及获得中国公共卫生和监管当局的审批。乐观估计三个月左右可以拿到原型疫苗。

2020年2月20日，Greffex宣称已完成了冠状病毒疫苗的研制。这种疫苗正在多个国家进行动物试验。出于安全原因，该公司没有使用活的或已死的病毒来制成疫苗，而是使用腺病毒为主的载体疫苗，这种方法被广泛用于抵抗各种传染病或癌症。

Tonix正在开发TNX-801（经皮注射马痘病毒活疫苗）作为美国战略性国家储备的潜在预防天花的疫苗和预防猴痘的疫苗。该公司认为，其专有的马痘病毒有潜力作为疫苗的载体来预防其他传染病。新的研究合作将开发和测试一种新的马痘疫苗，可表达能够预防新冠肺炎的蛋白。

与Vaxart公司的其他疫苗一样，其新冠病毒候选疫苗使用腺病毒5型（Ad5）载体将编码抗原和佐剂的基因递送至小肠粘膜。该疫苗的独特之处在于提供一种‘真正强大的粘膜反应’，这种反应对于预防像新冠肺炎这样影响呼吸系统的疾病可能特别有效。

2月7日，牛津大学发布公告称，詹纳研究所（Jenner Institute）的研究小组正准备开始对新型冠状病毒候选疫苗进行临床测试。与此同时，牛津大学詹纳研究所也与制造商AdventSrl签订合同，将生产第一批用于临床测试的新冠病毒疫苗。目前，新冠病毒疫苗的“种子库存”已经在牛津大学的临床生物制造工厂中制造出，并已转移到了AdventSrl公司。该公司将会制造出1,000剂疫苗来进行首次临床测试，并命名为ChAdOx1 nCoV-19。

恒元生物组建了一支“中加联合抗疫研发团队”，其加拿大团队包括拉瓦尔大学传染病研究中心主任盖瑞·库宾格博士等等，盖瑞曾为成功研制出全球第一个埃博拉病毒疫苗（rVSV-ZEBOV）做出重要贡献。目前中加联合研究团队完成了新的腺病毒基因载体（AAV6:2FF）的构建，这一载体在埃博拉病毒和马尔堡病毒的动物模型中都显示出显著作用，接下来将继续开展针对新冠病毒作用的进一步研究。

巴斯德已经选用以麻疹（rougeole）疫苗为载体的疫苗研制平台，预计疫苗将于8月底开始投入临床I期。

DNA疫苗

DNA疫苗是一种新型疫苗免疫策略，即把一个或几个抗原蛋白的编码基因克隆到真核表达载体上，将此重组质粒转入机体内，使编码基因借助宿主的转录和翻译机制获得表达，进而通过抗原提呈给免疫细胞，从而激活机体的细胞和体液免疫应答。

正在开发该类型疫苗的组织：Inovio医药公司和北京艾棣维欣生物技术有限公司；应用DNA科学公司，Takis Biotech和Evvivax；Zydus Cadila

预计进入临床试验阶段时间：2020年4月

基于其DNA药物平台快速开发针对新型流行病毒的疫苗的能力，以及快速生成应对先前流行病威胁的有效对策的丰富经验，在1月中旬获得病毒基因序列3小时后，Inovio公司和深圳艾棣维欣公司研制出了一种新冠状病毒疫苗INO-4800。2020年2月19日，该疫苗目前已完成动物实验，临床前准备工作也已进入尾声，如抗疫形势需要及审批进展顺利，预计4月份可正式申报临床试验。

RNA疫苗

最近兴起的RNA复制子疫苗，利用了源自RNA病毒的能够自主复制的RNA。它的结构蛋白基因由外源抗原基因取代，保留了非结构蛋白（RNA复制酶）基因。RNA复制酶可使RNA载体在细胞质中高水平复制，实现外源抗原基因的高水平表达，同时诱导细胞免疫和体液免疫应答。

正在开发该类型疫苗的组织：CureVac；Moderna和美国国家过敏与传染病研究院；上海生物技术公司斯微生物，同济大学和中国疾病预防控制中心；帝国理工学院；Arcturus与杜克大学-新加坡国立大学医学院；冠昊生物和美国ZY Therapeutics Inc.

预计进入临床试验阶段时间：2020年4月

2020年3月16日，全球首个新型冠状病毒临床I期实验开始，美国国立过敏与传染病研究所和生物制药公司Moderna共同研发的一款mRNA疫苗拔得头筹。这种疫苗在新冠病毒基因序列公布后约6周就完成制备（2月24日），不到10周就进入一期临床试验，尽管它仍未完成动物实验。这项被称为全球首个临床试验的疫苗如果顺利获批，它可能创下两个纪录：历史上研发速度最快的疫苗，以及第一个被用于预防接种的mRNA疫苗。

Arcturus Therapeutics近日表示，它正在与杜克大学-新加坡国立大学医学院（Duke-NUS）合作开发基于该公司STARR技术的新冠肺炎疫苗，相比于传统mRNA疫苗，该疫苗有望以非常低的剂量引起反应。

CureVac从非盈利的挪威流行病应对创新联盟（CEPI）那里获得了一笔赠款，将其技术应用于冠状病毒，预计几个月内将有一款候选疫苗准备好接受人体测试。它们合作开发了一种移动mRNA制备技术——这一技术理论上可以让医护人员快速制备疫苗，以应对疫情。最近，美国和德国也为这家公司争论不休，争夺这家公司疫苗的专有权。

2月10日，中国科研团队宣布，最新研发的新型冠状病毒的疫苗已经开始动物试验。这距离中国疾控中心1月24日成功分离我国首株新型冠状病毒毒种仅两周时间。这款疫苗由中国疾控中心、上海同济大学医学院和上海生物技术公司斯微生物共同设计开发，斯微生物提供疫苗样本。目前，新疫苗的样本已经在100多只健康的小鼠身上注射。

2020年2月11日，伦敦帝国理工学院（Imperial College London）研究员保罗·麦凯在接受法新社采访时说：“目前，我们刚刚将经过研制的临床前疫苗接种到小鼠身上。”“希望在接下来的几周里，能够确定在这些小鼠的血液中看到反应。”伦敦帝国理工学院的研究人员表示，该团队最终目标是在今年年底前找到一种有效而安全的方法来阻止新冠肺炎的传播。

冠昊生物与参股公司美国ZY Therapeutics Inc.签订协议，拟开展新型肺炎冠状病毒mRNA疫苗（Z-VacciRNA）的研究和临床项目。本项目计划针对已经公开的新型冠状病毒基因组序列，筛选出病毒蛋白mRNA候选药物; 利用ZY的药物传输技术做成冻干粉针剂，通过实验确定候选药物后，做成制剂开展临床前毒性研究，最后在中国申报药监管理部门开展临床实验，并最终在中国生产和销售。 

减毒活疫苗

减毒活疫苗是将病原微生物（细菌和病毒）在人工条件下使其丧失致病性，但仍保留其繁衍能力和免疫原性，以此制成减毒活疫苗。将减毒品活疫苗接种于人体后，使人体产生一次亚临床感染，类似一次轻型的人工自然感染过程，从而引起与疾病类似的免疫反应，但不会发病，却可获得抵御各种疾病的免疫力。它在体内的作用时间长，往往只需要接种一次，即可产生稳固的免疫力。

正在开发该类型疫苗的组织：Codagenix和印度血清研究所。

预计进入临床试验阶段时间：2020年8月

Codagenix公司于2月宣布将利用其减毒活病毒技术，与印度血清研究所（Serum Institute of India Pvt. Ltd.）合作开发新冠病毒减毒活疫苗。印度血清研究所是世界上最大的疫苗生产商之一，将为临床前和临床开发提供资金支持以及负责后续的扩大生产。

荷兰拉德堡德大学（Radboud University）研究团队已开始招募1000名医务人员进行“百年老药”卡介苗预防新冠肺炎的人体实验。德国，英国和澳大利亚也有进行该项试验的相似计划。

重组蛋白疫苗

将某种病毒的目的抗原基因构建在表达载体上，将已构建的表达蛋白载体转化到细菌、酵母或哺乳动物或昆虫细胞中，在一定的诱导条件下，表达出大量的抗原蛋白，通过纯化后制备的疫苗叫重组蛋白疫苗。正在开发该类型疫苗的组织：诺瓦瓦克斯医药公司；三叶草生物制药公司和葛兰素史克公司；德克萨斯大学贝勒医学院，纽约血液中心和复旦大学；加拿大萨斯喀彻温大学；澳大利亚昆士兰大学和德纳维制药公司；Vaxart；Generex；ExpreS2ion；生物Vaxil；赛诺菲巴斯夫与美国生物医学高级研究与开发局；iBio和北京CC Pharming有限公司；四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室。

预计进入临床试验阶段时间：2020年6月

2月24日，ExpreS2ion宣布, 正在开发一种重组蛋白疫苗，其雄心勃勃的目标是在12个月内开展临床调查。AdaptVac的病毒样颗粒技术和AGC生物制剂提供的国际大规模生产能力，生产基地在丹麦，德国，美国和日本。

2月19日，赛诺菲全球疫苗事业部赛诺菲巴斯德宣布，依据先前开发SARS疫苗的经验，与美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）合作，利用先进的基因重组技术平台加速开发新冠病毒疫苗。它们预计将在6个月内筛选出一款候选新冠病毒疫苗在实验室进行测试，并可能在1年到18个月内准备好在人体内测试疫苗。

美国iBio公司和北京CC Pharming有限公司近日宣布他们将合作开发和测试利用植物来生产的疫苗以应对新型冠状病毒。该疫苗将使用iBio的FastPharming System™植物工厂生产。随着对疾病传播的继续恶化，两公司正在加快疫苗研发工作。

2月26日诺瓦瓦克斯公司宣布，将于春季末启动新冠肺炎疫苗的一期临床研究。该公司目前已经生产出多种纳米颗粒候选疫苗，并且正在动物模型的研究，希望从中挑选出人体试验最有前景的候选疫苗。

在中国科学家年初率先发现并公布新型冠状肺炎病毒的基因组序列后，三叶草生物在第一时间内完成了病毒抗原S基因的合成，并采用其独有的蛋白质三聚体化专利技术和基因重组的方法构建 “S-三聚体” 重组蛋白疫苗基因表达载体，通过基因转染在哺乳动物细胞内表达、纯化与冠状病毒天然表面抗原S蛋白构象高度相似的共价三聚体融合蛋白重组抗原。并在成都高新区政府和成都市公共卫生临床医疗中心的大力协助下，将新获得的抗原加入到多例病毒感染患者康复后的血清中，检测到病毒特异性抗体。

2月14日从四川大学获悉，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研发的新冠病毒重组蛋白疫苗已开展动物实验。该实验室发挥自身的技术优势，联合浙江特瑞斯药业、成都国家GLP中心、四川省人民医院以及国药成都生物制品研究所等单位进行协同攻关。研究团队力争在3至4个月内，通过小鼠、兔与猴等动物实验等一系列的研究，证明该疫苗的有效性与安全性，向国家进一步申报人体临床试验。该实验室除了开展新冠病毒重组蛋白疫苗研究之外，还开展了针对新冠病毒的mRNA疫苗、小分子靶向药、抗体以及蛋白质结构等研究。

2020年2月20日，昆士兰大学的一个研究团队在针对新型冠状病毒疫苗的快速追踪研发过程中取得了具有关键里程碑意义的进展。在短短三周内，研究团队已经在实验室中研制出第一支候选疫苗，并将在通过最终验证后立即进入关键的临床前测试。实验室的研究工作证明了昆士兰大学的“分子钳”技术在研发候选疫苗过程中的可行性，利用此技术研发出的疫苗更容易被免疫系统识别，从而激发保护性免疫反应

2020年2月6日，萨斯喀彻温大学疫苗和传染病组织-国际疫苗中心（VIDO-InterVac）的研究人员将与加拿大国家微生物实验室的公共卫生机构合作，共同研发一款应对中国新型冠状病毒的疫苗。现在正在内部研究如何测试新疫苗、为该疾病的患者进行疫苗接种，以及商讨应对这一疫情的其他策略。

参考文献:

【1】Dawn Connelly, Julia Robinson, The race to stop COVID-19, The Pharmaceutical Journal, 2020, 304, 7935.

【2】Daniel Wrapp, Nian shuang Wang, Kizzmekia S. Corbett, Jory A. Goldsmith, Ching-Lin Hsieh, Olubukola Abiona, Barney S. Graham, Jason S. McLellan, Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusionconformation, Science, 2020, 367, 1260-1263.

【3】何维．医学免疫学．第1版．北京．人民卫生出版社，2005年07月【4】 https://medicalxpress.com/news/2020-03-vaccine-bcg-immune-boost-coronavirus.html各大药企官方网站新闻

转载声明：本文转载自「药渡」。

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