【Insight】从首款血友病AAV药物上市看全球A型血友病基因治疗开发现状
// 新闻速递
美国时间8月24日，BioMarin Pharmaceutical宣布，欧盟委员会（EC）批准针对A型血友病的AAV基因治疗产品ROCTAVIAN™（valoctocogene roxaparvovec）附条件许可上市，用于治疗先前未接受过凝血因子VIII（FVIII） 抑制剂且AAV5预存抗体阴性的严重A型血友病成人患者，这是全球收款针对血友病的AAV基因治疗药物。
同时，欧盟委员会支持欧洲药品管理局（EMA）关于维持Roctavian孤儿药称号的建议，从而授予该药长达10年的市场独占期。EMA在建议中指出，即使根据现有的治疗方法，Roctavian也可能为严重A型血友病患者提供显著的好处。
图片来源：BioMarin Pharmaceutical
GENEr8-1临床研究结果显示，单次输注Roctavian后，受试者的年出血率（ABR）显著降低，患者体内血液中FVIII活性显著增加。在接受治疗4周后，受试者的年FVIII使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%，且安全性良好，没有受试者出现FVIII因子抑制、恶性肿瘤或血栓副作用，也没有报告与治疗相关的严重不良事件。
图片来源：M.C. Ozelo et al. 10.1056/NEJMoa2113708
关于A型血友病
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A型血友病是一种由凝血因子VIII缺乏导致的血友病类型，是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的80%-85%，而大约三分之一的A型血友病病例是自发基因突变导致的。凝血因子VIII也称为anti-hemoplytic factor/antihemophilic factor (AHF)或globulin (AHG)/antihemophilic factor A，产生于血管内皮细胞。
根据血液中凝血因子VIII的比例，A型血友病有三个阶段:轻度、中度和重度。轻度A型血友病患者一般只在严重受伤、创伤或手术后出血，且该疾病是在上述情况之一后、由于长期出血而被诊断出来的，凝血因子VIII的含量是正常水平的6%-49%；中度血友病患者在不太严重的损伤后更容易出血，甚至是自发出血，在严重的情况下，关节和肌肉可能会自发出血，凝血因子VIII的含量是正常水平的1%-5%；重度A型血友病患者凝血因子VIII的含量小于正常水平的1%，该疾病非常凶险。
图片来源：BioMarin Pharmaceutical
针对A型血友病的
治疗疗法
A型血友病是一种可治疗的疾病，有不同的治疗方法。替代疗法（替换缺失的凝血因子VIII以防止并发症）是目前应用最为广泛的疗法，通常效果良好。一些病情较轻的患者也可以用去氨加压素（Desmopressin）治疗，它会提高血液中所有凝血因子的水平。此外，抗纤溶药（Antifibrinolytics）可以减缓血液中凝血因子的分解，用于治疗较温和的A型血友病。
对于严重的A型血友病患者，他们可能需要定期注射凝血因子VIII以防止出血，这种方法称为预防性治疗，此种疗法通常在出血发作后的一个小时内效果最好，因而患者常被训练完成居家治疗。
随着基因治疗的快速发展，用正常功能的凝血因子VIII基因开展体内基因治疗成为A型血友病领域药物开发的热点，基因治疗作为一次治疗、长期甚至终身有效的疗法正在惠及广大患者。
针对A型血友病的
基因治疗疗法进展
根据Informa数据库的分析，截至2022年8月，全球针对A型血友病的基因治疗疗法多达62个产品，其中大量产品处于临床早期开发阶段，2款产品处于临床III期阶段。
图片来源：Citeline, Informa
在所有管线中，34/62个疗法基于病毒载体递送FVIII开展，有趣的是，15个产品采取非病毒载体的基因治疗或基因修饰细胞治疗疗法开展A型血友病基因治疗药物开发。
图片来源：Citeline, Informa
即将进入市场的
A型血友病的基因治疗疗法
数款产品也进入临床中后期，在Roctavian之后，我们有望快速看到A型血友病治疗产品的大量应用，两款III期临床试验阶段的产品分别是Roche旗下Spark公司开发的SPK-8011和Sangamo/Pfizer共同开发的SB-525：
01 Spark公司的SPK-8011
SPK-8011是Spark Therapeutics公司开发的一种治疗A型血友病的试验性基因疗法。SPK-8011疗法借助AAV-Spark200病毒载体，携带人凝血因子VIII基因，通过静脉注射，在患者肝脏产生凝血因子VIII。
在I/II期开放标签非随机临床试验(NCT03003533)中，12名凝血因子VIII活性水平低于正常水平的2%的A型血友病患者单次输注三剂SPK-8011（2名患者接受了低剂量的SPK-8011, 3名患者接受了中剂量，7名接受了高剂量），随访52周，以研究凝血因子VIII活性水平变化，并记录任何不良事件。
46周时，所有三种剂量的治疗均减少了94%的出血和95%的凝血因子VIII输注。5名接受高剂量SPK-8011治疗的患者显示出显著的凝血因子VIII活性，出血减少100%，所需凝血因子VIII注射减少99%。高剂量组的两位患者凝血因子VIII水平降到5%以下，可能是因为他们体内对病毒的免疫反应导致。其中一名患者由于凝血因子VIII活性降低而需要住院，这被列为严重不良事件。
Spark Therapeutics正在邀请A型血友病患者参加一项多中心观察性临床研究(NCT03432520)，其中约100名患者接受了单剂量SPK-8011，将接受长达5年的随访。这项旨在评估SPK-8011对A型血友病患者的长期安全性和有效性的研究始于2018年8月，计划于2022年12月完成。
02 Pfizer/Sangamo公司的SB-525
SB-525（PF 07055480）是一款基于重组AAV2/6载体的基因疗法，由Sangamo与Pfizer共同开发。它的设计对肝脏特异性启动子、编码因子VIII的转基因，以及polyA和病毒载体序列都作出了改进，不但能够优化载体生产的效率，而且提高肝脏特异性因子VIII蛋白的表达。
图片来源：Sangamo Therapeutics
2019年公布的数据显示，SB-525能够针对A型血友病患者快速起效。最初给予最高剂量SB-525的两名患者分别接受了19周和24周随访，患者凝血因子VIII的活性维持在正常水平。与此同时，两名新入组的患者的人凝血因子VIII水平也有所上升，其中一名患者在接受治疗7周后超过了正常水平，另一名患者也已经缓解到了轻度血友病的程度。
Sangamo在与Pfizer的合作中已经收到了针对SB-525的7000万美元预付款，此外还可能获得高达3亿美元的里程碑式付款，用于SB-525的开发和商业化。除此之外，该公司还将获得1.75亿美元的其他A型血友病相关产品的资金。
目前，Sangamo公司已经完成了SB-525向Pfizer的技术转移，后者接手下一阶段的研究工作。自2019年12月，Pfizer开始了为期6个月的III期临床试验（NCT03587116），从那时起，Pfizer需要消耗相当一段时间才能完成III期临床试验的注册研究。
让我们共同期待更多基因治疗产品进入临床应用，造福患者健康。
END
编辑 | 原汁
来源 | BioMarin Pharmaceutical
审核 | 原汁
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