癌症治疗新思路：无定形纳米颗粒治疗胸膜肿瘤 | Cell Press青促会述评

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

第三十五期专栏文章，由中国科学院北京纳米能源与系统研究所研究员 中国科学院青年创新促进会会员 李琳琳，就Chem 中的论文发表述评。

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传统的化疗药物治疗恶性肿瘤时常常引起严重的毒副作用，使患者非常痛苦。研发出能够区分肿瘤细胞和正常细胞，在杀死肿瘤细胞的同时不伤害正常细胞和系统的抗癌药物，一直是科学家孜孜追求的目标。

钙离子和柠檬酸根离子是人体必需的离子，在人体的能量代谢中发挥着重要作用。其中，钙离子是细胞内重要的信号分子，在细胞的代谢、信号转导和功能调控中扮演着重要角色。肿瘤细胞由于多种跨膜钙离子通道蛋白异常表达，导致细胞内钙浓度和钙信号有异于正常细胞。近日，通过纳米材料调控肿瘤细胞内的钙离子浓度，打破细胞代谢和信号调控平衡，被认为是一种肿瘤治疗的有效方法^{1, 2}。而柠檬酸是细胞线粒体中三羧酸循环（或称为柠檬酸循环）的中间代谢物，在细胞能量代谢中同样发挥着重要作用。肿瘤细胞更倾向于通过糖酵解途径获取能量，对三羧酸循环的依赖程度发生异常改变，细胞内柠檬酸浓度也往往异常³。通过外源引入高浓度柠檬酸可能导致肿瘤细胞代谢失衡而死亡。但是，钙离子和柠檬酸根离子进入细胞受到细胞的主动控制，如何将高浓度的钙离子和柠檬酸根离子特异性地递送到肿瘤细胞内，是实现特异性杀死肿瘤细胞这一目标的挑战。

来自德国慕尼黑大学的Thomas Bein和Hanna Engelke教授团队合成了无定形、介孔的磷酸-柠檬酸钙纳米颗粒，并在表面包覆磷脂层。纳米颗粒在肿瘤微环境中，能在酸性的溶酶体中降解并使溶酶体破裂，释放高浓度的钙离子和柠檬酸根离子，特异性杀死肿瘤细胞，而对正常细胞毒性很小。胸膜内注射后，实现了对高侵袭性的胸膜肿瘤的高效治疗。该文章于12月11日发表在Cell Press旗下化学旗舰期刊Chem上。

首先，研究人员以十六烷基三甲基氯化铵（CTAC）和Pluronic®F127为模板剂，钙、磷酸根、柠檬酸根离子通过凝胶溶胶法组装得到无定形、介孔的磷酸-柠檬酸钙纳米颗粒，粒径为50纳米左右，比表面积达900 m²/g。为了稳定其无定形结构，他们又在纳米颗粒外进一步包覆了磷脂层（图1）。

▲图1  介孔磷酸-柠檬酸钙纳米颗粒的表征

在结合低浓度的阳离子表面活性剂CTAC后，纳米颗粒能够内吞进入肿瘤细胞，在酸性溶酶体中发生降解，并导致溶酶体破裂，释放高浓度的钙离子和柠檬酸根离子到细胞质，引起NADPH和ATP水平降低，钙信号通路改变，最终导致肿瘤细胞凋亡。而纳米颗粒不会引起正常细胞的溶酶体破裂，因此即使是高浓度的纳米颗粒对正常细胞的毒性也非常小。更有意义的是，纳米颗粒对肿瘤细胞的毒性随着肿瘤恶性程度的增加而增加，这种高度选择性毒性为侵袭性肿瘤的治疗拓展了空间（图2）。

▲图2  介孔磷酸-柠檬酸钙纳米颗粒对不同肿瘤和正常细胞的毒性

在进一步的动物实验中，研究人员以两种不同的高恶性程度的荷胸膜肿瘤小鼠为模型，胸膜内注射纳米颗粒治疗后，肿瘤尺寸显著减小（图3）。对纳米颗粒的重复给药毒理学研究结果表明，2个月内重复8次给药共计约16 mg的纳米颗粒后，小鼠除了胸膜轻微增厚外，无明显的毒性表现（图4）。

▲图3  磷脂包覆磷酸-柠檬酸钙纳米颗粒的抗胸膜肿瘤的效果

▲图4 磷脂包覆磷酸-柠檬酸钙纳米颗粒对不同动物模型的安全性评价

总而言之，该研究合成的磷酸-柠檬酸钙纳米颗粒自身不含有毒性成分，仅仅在肿瘤微环境中表现出对肿瘤细胞的特异性杀伤，避免对正常细胞的损伤，为新一代抗癌药物的设计提供了新的思路。

本文参考文献

1. Meng Zhang, Ruixue Song, Yanyan Liu, Zhigao Yi, Xianfu Meng, Jiawen Zhang, Zhongmin Tang, Zhenwei Yao, Yang Liu, Xiaogang Liu, Wenbo Bu. (2019) Calcium-overload-mediated tumor therapy by calcium peroxide nanoparticles. Chem. 5, 2171-2182.

2. Shu Wang, Xi Liu, Shizhu Chen, Zhirong Liu, Xiaodi Zhang, Xing-Jie Liang, and Linlin Li, (2019) Regulation of Ca²⁺ signaling for drug-resistant breast cancer therapy with mesoporous silica nanocapsule encapsulated doxorubicin/siRNA cocktail. ACS Nano 13, 274-283.

3. Mycielska, ME, Dettmer, K, Rummele, P, Schmidt, K, Prehn, C, Milenkovic, VM, et al. (2018) Extracellular citrate affects critical elements of cancer cell metabolism and supports cancer development in vivo. Cancer Res. 78, 2513-2523.

论文摘要

传统的肿瘤化疗需要高剂量的毒性药物系统给药，常常带来严重的毒副作用。不同于传统化疗，磷酸钙和柠檬酸被认为是自身无毒，但能发挥潜在抗癌作用的物质。然而，它们的应用由于缺乏有效的给药途径去克服细胞的严格调控机制，难以获得突破。本论文中，作者将钙、磷酸和柠檬酸离子组装为无定形纳米颗粒，不需要任何毒性药物就可以选择性地杀死肿瘤细胞。该纳米颗粒在溶酶体内释放并发生降解之前是无毒的。这种特异性细胞毒性使我们可以成功治疗两种侵袭性胸膜肿瘤，在两次局部给药后小鼠肿瘤尺寸分别缩小40%和70%。长达2个月的安全性评价中，8次重复给药除了导致小鼠轻微胸膜增厚外无明显毒性。

Conventional chemotherapy leads to severe adverse effects since it involves systemic administration of toxic drugs at high dosage. Unlike traditional chemotherapeutics, calcium phosphate and citrate have both been discussed as very promising anticancer agents and are not inherently toxic. Yet, their breakthrough has been hampered by the lack of an administration approach that overcomes the strict regulatory mechanisms of the cell. Here, we present a combinatorial administration of calcium, phosphate, and citrate as colloidal, amorphous nanoparticles (CPCs) that selectively kill cancer cells without involvement of inherently toxic drugs. The particles are toxic neither before endosomal release nor after their degradation. This highly selective toxicity allowed us to successfully treat two different aggressive pleural tumors in mice, reducing their size by about 40% and 70% after only two local applications. Safety assessment studies over 2 months show no signs of adverse effects except for slightly enhanced pleural thickening after eight applications.

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述评人简介

李琳琳

中国科学院青促会会员

中国科学院北京纳米能源与系统研究所研究员

[e-mail]

李琳琳，中国科学院北京纳米能源与系统研究所研究员，课题组负责人。主要从事生物材料和器件在肿瘤诊疗和组织工程中的应用研究，相关成果发表SCI论文90余篇，其中以第一/通讯作者在Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc.等期刊上发表论文50余篇，论文共被引6700余次， H-index为37，15篇论文的引用超过100次。主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目。详见https://publons.com/researcher/1421663/linlin-li/

Linlin Li is a Professor and group leader at Beijing Institute of Nanoenergy and Nanosystems, Chinese Academy of Sciences. Her research interest focuses on design and fabrication of biomaterials and devices for cancer diagnosis/therapy and tissue engineering. She has published over 90 papers in Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc. For over 50 of them she is the first or corresponding author. All of the papers have been cited for over 6700 times and her h-index is 37. She has got grants from the National Nature Science Foundation, the Nature Science Foundation of Beijing, the National Youth Talent Support Program, etc. For details, please see https://publons.com/researcher/1421663/linlin-li/

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Chem上，

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