中国科学院动物所李静宜述评：长基因转录衰减——衰老研究的新视角 | Cell Press 青促会述评

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2024年第五期（总第163期）专栏文章，由中国科学院动物研究所副研究员、中国科学院青年创新促进会动物研究所小组组长 李静宜，中国科学院动物研究所博士研究生 郑彦东，就 Trends in Genetics中的论文发表述评。

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衰老是一个由众多生物学过程交织而成的复杂生理现象，传统的还原论研究方法主要集中于探究单一基因或特定信号通路在衰老过程中的调控作用。近年来，研究人员开始转向采用一种更为宏观和系统的视角来深入理解衰老的本质。基因，作为遗传信息的载体，其长度在基因组中呈现出极大的多样性。以人类为例，人体2万多个基因中，其长度从最短到最长相差可达数万倍。在对线虫以及哺乳动物（包括人类）的组织和器官进行的衰老研究中，科学家们观察到了一个有趣的现象：随着时间的推移，较长基因的转录水平逐渐降低，这导致了长基因与短基因在转录水平上的不平衡。简而言之，衰老过程中的基因转录趋向于更短的基因，而长基因的转录水平则呈现出下降趋势。这一现象被命名为基因长度依赖性转录下降（Gene-Length-Dependent Transcription Decline，简称GLTD）。

3月21日，西北大学的Thomas Stoeger及其合作者在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Genetics上发表了一篇题为“Time is ticking faster for long genes in aging”的观点论文。该论文深入探讨了基因长度依赖性转录下降与衰老及其相关疾病的关联，并总结了导致GLTD的潜在机制，对于衰老标志物的开发、衰老干预策略的制定，以及新的衰老相关疾病模型的建立产生积极的影响。

研究人员通过对人类额叶皮层和小鼠食道的转录组数据进行分析，观察到在衰老过程中，短基因的表达水平相对上升，而长基因的表达水平则相对下降（图1）。同时，DNA损伤修复缺陷的早衰小鼠也表现出长基因年龄依赖性转录下调现象。基于此，作者提出GLTD与衰老及衰老相关疾病（如痴呆、心血管疾病、糖尿病等）之间存在密切关联。通过汇总分析多个转录组数据，研究团队发现大约70%的小鼠组织和大约60%的人类组织显示出GLTD，尤其是在神经组织中，这一效应表现得最为明显。这一结果揭示了GLTD在衰老过程中的普遍性，并指出其在不同细胞类型和器官系统中的异质性。此外，GLTD也与多种已知的延缓衰老的措施相关联，热量限制可以部分缓解DNA修复缺陷小鼠中长基因的转录下调，而摄入雷帕霉素、白藜芦醇和维生素D及清除衰老细胞等措施都可提升长基因的转录水平。由此可见，GLTD可能成为评估衰老进程和效果的一个潜在生物标志物。

▲图1 衰老伴随着基因长度依赖性转录下降（GLTD）。

进一步，作者阐释了GLTD的潜在机制。衰老及衰老相关疾病中积累的DNA损伤可能是GLTD出现的原因，并以多种方式影响系统性衰老。除了DNA损伤积累，RNA Pol II的延伸速度的失控、抑制拓扑异构酶I、RNA结合蛋白SFPQ的表达降低等也可以导致GLTD。但是其与衰老的因果关系有待论证。作者还特别关注了人类最长的基因，发现20个最长的基因大多与染色体易碎位点（CFSs）相关，并且在肿瘤发生和神经系统疾病中发挥作用（表1）。此外，最长的500个基因的功能主要富集于神经元、突触及其相关的生物粘附通路，这表明突触功能可能对衰老中GLTD的影响非常敏感。在干预措施方面，由于GLTD是由积累的DNA损伤阻断转录导致的，作者提出了通过降低胰岛素样生长因子1（IGF1）的水平来延缓衰老的可能性。此外，针对淀粉样前体蛋白-低密度脂蛋白受体相关蛋白1b（APP-LRP1b）和CUB和Sushi多域蛋白1（CSMD1）的靶向干预，也可能是干预阿尔兹海默症中GLTD的有效策略。

▲表1 人类最长的20个基因及其在染色体易碎位点（CFSs）的定位。

综上所述，GLTD为我们理解衰老的复杂性提供了新的视角，它不仅与多种已知的衰老机制相互关联（图2），还可能成为未来衰老干预策略的生物标志物和关键靶点。然而，仍有许多挑战性的问题需要进一步探讨：如何建立GLTD的研究范式？GLTD是否可以作为衰老的生物标志物？GLTD是否是衰老的驱动因素？GLTD产生的具体机制是什么？GLTD的组织异质性是否与组织固有特征相关，如大脑的高代谢率？相信未来随着研究的深入，科学家有望更全面地揭示GLTD在衰老及衰老相关疾病中的作用机制。

▲图2 基因长度依赖性转录下降（GLTD）与已知衰老特征的联系

论文摘要

近期研究发现，在多种细胞类型、物种和衰老相关疾病中，基因的长度与随年龄而变化的表达量之间存在负相关性，我们将这一现象称为基因长度依赖性的转录下降（gene-length-dependent transcription decline，GLTD），并推测它可能是转录机制中的一个瓶颈，从而成为驱动衰老的关键因素之一。在本文中，我们回顾了GLTD与关键衰老过程（如DNA损伤）之间的潜在联系，并挖掘了它们在识别疾病治疗靶点方面的潜力。值得注意的是，在阿尔茨海默症中，GLTD聚集于染色体易碎位点（CFSs）上的极长突触基因，而这些基因对有丝分裂后DNA损伤十分敏感。我们认为GLTD是生物衰老的一个关键要素。

Recent studies of aging organisms have identified a systematic phenomenon, characterized by a negative correlation between gene length and their expression in various cell types, species, and diseases. We term this phenomenon gene-length-dependent transcription decline (GLTD) and suggest that it may represent a bottleneck in the transcription machinery and thereby significantly contribute to aging as an etiological factor. We review potential links between GLTD and key aging processes such as DNA damage and explore their potential in identifying disease modification targets. Notably, in Alzheimer’s disease, GLTD spotlights extremely long synaptic genes at chromosomal fragile sites (CFSs) and their vulnerability to postmitotic DNA damage. We suggest that GLTD is an integral element of biological aging.

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述评人简介

李静宜

中国科学院动物研究所副研究员

北京干细胞与再生医学研究院“致一”研究员

中国科学院特聘研究岗位

中国科学院青年创新促进会动物研究所小组组长

[e-mail]

李静宜，中国科学院动物研究所副研究员，北京干细胞与再生医学研究院“致一”研究员，中国科学院特聘研究岗位。主要从事衰老的功能基因组学研究，在衰老和相关疾病的调控机制及干预靶标方面取得了系列成果。以第一作者（含共同）在Nature、Cell、Science、Cell Research等期刊发表SCI论文9篇，申请/授权发明专利7项。代表成果入选中国科学十大进展（2020；2023）、中国生命科学十大进展（2020；2023），多次入选F1000。现任中国老年医学学会基础与转化医学分会常务委员、中国老年学和老年医学学会抗衰老分会委员、中国衰老标志物研究联合体成员、Life Medicine期刊助理编辑。

Jingyi Li, Ph.D., associate professor in Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences; Zhiyi professor in Beijing Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine. Her main research focus is on functional genomics of aging, and a series of achievements have been made in the regulatory mechanisms and intervention targets of aging and related diseases. As the first author (including co-first authors), Dr. Li published 9 SCI papers in journals such as Nature, Cell, Science and Cell Research, and applied for/obtained 7 invention patents. Her representative works were selected as the “Top Ten Advances in Chinese Science" in 2023 and 2020, the “Top Ten Advances in Life Science in China" in 2023 and 2020, and have been recommended for multiple times by F1000. Currently serving as a standing committee member of the Basic and Translational Medicine Branch of the Chinese Geriatrics Society, a member of the Anti-Aging Branch of the Chinese Gerontology and Geriatric Medicine Society, a member of the Aging Biomarker Consortium, and an assistant editor for the journal Life Medicine.

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郑彦东

中国科学院动物研究所博士研究生

郑彦东，中国科学院动物研究所博士研究生，主要研究方向为利用生物信息学方法解析跨组织衰老及再生过程中分子机制，解析基因动态表达模式，通过识别关键的靶标探索延缓衰老的干预措施。导师为曲静研究员。以第一作者（含共同）在Developmental Cell、Nucleic Acids Research、Protein &Cell等期刊发表SCI论文5篇，参与国内发明专利1项。

Yandong Zheng, a Ph.D. candidate in Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, and supervisor is Prof. Jing Qu. His research mainly focuses on utilizing bioinformatics methods to decipher the molecular mechanisms of aging and regeneration across tissues. His research involves analyzing dynamic gene expression patterns and identifying key targets for interventions to delay aging. He has published 5 SCI papers in Developmental Cell, Nucleic Acids Research, Protein & Cell, etc. as the first author (including co-author), and has participated in one domestic invention patent.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊 Trends in Genetics 上，

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中国科学院青年创新促进会（Youth Innovation Promotion Association，Chinese Academy of Sciences）于2011年6月成立，是中科院对青年科技人才进行综合培养的创新举措，旨在通过有效组织和支持，团结、凝聚全院的青年科技工作者，拓宽学术视野，促进相互交流和学科交叉，提升科研活动组织能力，培养造就新一代学术技术带头人。

Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.

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