中山大学易陈菊团队Trends in Molecular Medicine综述 | 靶向连接蛋白在神经性疼痛中的转化潜力

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生命科学

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神经性疼痛（neuropathic pain）由占慢性疼痛疾病患者的15~25% [1]，由躯体感觉神经系统的病变或紊乱导致。这些病变影响了周围神经系统和中枢神经系统中的痛觉神经回路，导致痛觉信号的异常发放。然而，目前传统的疼痛控制策略对神经性疼痛没有很好的效果。连接蛋白（Connexin）是一个膜通道蛋白家族，在神经元与神经胶质细胞中高表达，对神经系统的稳态与功能有重要作用。连接蛋白的表达与功能在神经性疼痛模型中发生变化，参与了神经性疼痛的发生发展中。

中山大学附属第七医院易陈菊团队长期研究胶质细胞连接蛋白在神经系统疾病中的作用机制。近日于Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine上发表题为“Targeting connexins: possible game changer in managing neuropathic pain?”的综述文章。苏一洵博士为该文章的第一作者，曼切斯特大学Alexei Verkhratsky教授与中山大学附属第七医院易陈菊副研究员为共同通讯作者。该综述总结了不同连接蛋白在神经性疼痛的表达与功能变化，讨论了连接蛋白Cx43和Cx36在神经性疼痛中对神经元异常发放的作用机制，并进一步地探讨了靶向连接蛋白治疗神经性疼痛的临床转化价值。该课题组招聘博士后以及科研助理，有意向者请联系：[e-mail]

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连接蛋白的生理功能

该综述首先介绍了连接蛋白的生理功能与机制，主要围绕胶质细胞连接蛋白Cx43和Cx30以及神经元中Cx36。连接蛋白可在细胞表面形成六聚体半通道（hemichannel）；相邻细胞表面的半通道可对接形成缝隙连接通道（gap junction channel），介导细胞间直接小分子物质交流 [2]。半通道也可被激活开放，介导胞内外小分子物质交流[2]。中枢神经系统中，星形胶质细胞高表达Cx43与Cx30，可通过多种机制，调控神经元功能。Cx43/30形成的缝隙连接通道将星形胶质细胞连接形成了星形胶质细胞合胞体（或称胶质网络），介导钙，钠，钾等离子以及代谢物的细胞间传导，从而调控神经元活动。Cx43/30形成的半通道可受神经冲动诱导开发，释放胶质递质影响突触信号传导。近来研究也揭示了Cx43/30的非通道功能，可调控星形胶质细胞的形态与活化，从而影响了突触功能与神经环路建立。周围神经系统中，卫星胶质细胞Cx43可与神经元胞体的Cx36形成缝隙连接。成熟中枢神经系统中，Cx36主要在抑制性神经元中表达，组成缝隙连接通道形成电突触，对神经环路的发育与协同冲动发放有重要调控作用。

连接蛋白在神经性疼痛中的表达功能变化与作用机制

神经性疼痛的发病机制涉及连接蛋白。神经性疼痛模型中连接蛋白表达与功能发生变化，并参与神经性疼痛的发生发展。其中对胶质细胞Cx43与神经元Cx36研究更深。

1. 胶质细胞Cx43

在不同的神经性疼痛模型中均发现Cx43表达在脊髓背侧角以及神经节受炎症因子调控上调。脊髓中，星形胶质细胞Cx43半通道被炎症因子激活开放，释放胶质递质，一方面可直接导致神经元异常激活，另一方面则促进自身以及小胶质细胞的活化，引发神经炎症，间接导致神经元异常激活（图1C）。星形胶质细胞Cx43的缝隙连接功能在神经性疼痛中可能发生下调，但作用目前仍不明确。神经节中，卫星胶质细胞Cx43介导的与神经元缝隙连接增加，但作用不明（图1B）。综上，Cx43半通道可能是治疗神经性疼痛的靶点。

2. 神经元Cx36

在神经性疼痛模型中，Cx36表达在神经节、脊髓、以及中枢神经系统痛觉相关脑区中表达上调，但是其调控机制不明确。神经节中，感觉神经元中的Cx36缝隙连接介导了损伤信号由受损神经向未受损神经的传导，导致未受损神经元离子受体、通道异常表达，可激活性增加，可能介导了痛觉产生（图1D）。在前扣带回皮层中，Cx36在疼痛模型中表达上调，神经元γ-震荡增加，可能导致抑制性输入减少，促进痛觉产生（图1E）。因此，Cx36缝隙连接也是神经痛治疗的潜在靶点。

▲图1. 连接蛋白在神经性疼痛中的作用机制

靶向连接蛋白的转化价值

目前临床治疗神经性疼痛药物效果有限，部分有成瘾性等副作用。因此急需新型疼痛控制策略。而Cx43半通道是一个很好的备选靶点。原因包括：1. Cx43基因敲除/敲低以及药物抑制实验在若干神经性疼痛模型中已被证明可缓解异常性疼痛和痛觉过敏。2. 目前对Cx43的分子结构研究较深，已有多种小分子药物，多肽药物等处于临床实验或临床前研究，无论对药物开发与再利用都有理论基础。3. 目前已知Cx43半通道在生理状态极少开放，提示靶向Cx43半通道的潜在副作用较小。而Cx36缝隙连接也有潜在靶向价值，但由于其重要生理功能，可能会有一定副作用。

总结与展望

该综述总结了连接蛋白在神经性疼痛中的参与机制，提出星形胶质细胞Cx43半通道与神经元Cx36缝隙连接通道是治疗神经性疼痛的潜在靶点。但仍有若干研究问题需要解决，如：（1）神经系统中其他细胞类型的Cx43在神经性疼痛中的作用仍需明确；（2）Cx43缝隙连接通道功能以及非通道功能在神经性疼痛中的改变与作用仍不清楚；（3）Cx36在病理中是否能作为半通道开放；（4）如何提高Cx43靶向药物在体内的生物活性和血脑屏障的透过性。

本文参考文献（上下划动查看）

1. Cohen, S.P., L. Vase, and W.M. Hooten, Chronic pain: an update on burden, best practices, and new advances. Lancet, 2021. 397(10289): p. 2082-2097.

2. Giaume, C., et al., Glial Connexins and Pannexins in the Healthy and Diseased Brain. Physiol Rev, 2021. 101(1): p. 93-145.

论文作者介绍

易陈菊

副研究员

研究员，博士生导师，PI。获得广东省“杰青”、深圳市“优青”、深圳市海外高层次人才、中山大学“百人计划”中青年杰出人才等。2011年获得华中科技大学同济医院神经内科博士学位(PhD)和德国图宾根大学医学博士学位(MD)。之后在法国巴黎法兰西公学院、法国科学院做博士后，新加坡国立大学生命研究中心任Senior Research Fellow。2018年底在中山大学附属第七医院建课题组，主要从事神经胶质细胞在中枢神经系统疾病中的作用机制研究。在Neuron、EMBO J、Brain、Ann Neurol、Trends Neurosci、Glia等杂志发表60余篇。

Alexei Verkhratsky  

院士

Alexei Verkhratsky，欧洲科学院院士、德国科学院院士、西班牙皇家科学院院士、英国曼彻斯特大学生命科学院神经生理学教授,是国际公认的细胞神经生理学领域领军人物。在神经元-胶质细胞通讯的化学和电信号传递及细胞内钙信号在神经系统整合过程中的作用领域做出了重要贡献。在Lancet Neurol、Nat Neurosci、Neuron、Trends Neurosci、Acta Neuropathol等发表论文220余篇。

相关论文信息

相关研究发表在Cell Press细胞出版社

旗下期刊Trends in Molecular Medicine，

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▌论文标题：

Targeting connexins: possible game changer in managing neuropathic pain?

▌论文网址：

https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(24)00064-9

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.molmed.2024.03.009

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