GPCR抗体格局之 CGRP及CGRP受体
2018年安进和诺华联合开发的靶向CGRP受体的抗体药物Aimovig™ (erenumab)获得FDA批准，是GPCRs领域抗体开发的第一个里程碑(第一款靶向GPCR的抗体药：Aimovig® (erenumab))。
在erenumab (erenumab (AMG 334) 的作用机制研究)成功推向市场后，一系列靶向GPCRs的抗体候选药物 (靶向GPCR的抗体药发现及应用) 或来源于人体的自身抗体 (抗GPCR的抗体发现：自身抗体) 被市场持续关注。另一方面，作为被验证的临床治疗靶点：CGRP及CGRP受体，也提升了偏头痛药物(偏头痛：CGRP相关新药研发)的开发的热度。
下图为降钙素基因相关肽靶向药物治疗偏头痛的药物药效小结。
靶向CGRP的抗体药物开发
目前，美国FDA批准的四种用于偏头痛治疗的单克隆抗体药物：erenumab（安进/诺华）、fremanezumab（Teva）、galcanezumab（礼来/第一三共）和eptinezumab（Alder），除erenumab特异性地靶向CGRP受体的胞外区外，其余3种均是靶向CGRP多肽。
靶向CGRP多肽的抗体类药物开发，成为偏头痛市场的宠儿。除上面提到的3个已上市药物外，有5款药物进入排队行列。
以上CGRP抗体数据来源: 治疗性抗体数据库
https://umabs.com/
其中，来自中国君实生物的重组人源化抗CGRP单克隆抗体JS010，于3月18日公告获批临床试验，用于成人偏头疼的预防性治疗。据析，君实生物的JS010能以高亲和力结合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，阻断其与CGRP受体结合，从而抑制细胞内cAMP信号通路，进而发挥预防偏头痛的作用。临床前体内药效数据显示，JS010具有显著的抑制血管扩张效果。此外，动物对JS010的耐受性良好，研究期间所有动物未见显著异常。
值得一提的是，eptinezumab由Alder BioPharmaceuticals开发，对抑制CGRP多肽具有高特异性和强结合力，每季度进行一次30分钟的静脉输液。Alder于2019年2月向美国食品和药物管理局（FDA）提交了eptinezumab单抗的生物制品许可申请（BLA），FDA已将处方药使用费法案（PDUFA）行动日期定为2020年2月21日。获批前夕，丹麦灵北制药 (Lundbeck) 于2019年10月22日以19.5亿美元的现金完成对Alder的收购。eptinezumab分别于2020年2月21日和2022年1月24日被FDA和EMA批准用于偏头痛治疗。
“我很高兴我们完成了对Alder公司以及令人振奋的研究性药物eptinezumab单抗的收购，这将扩大我们在偏头痛领域的投资组合的广度，并代表着我们在执行 "扩展和投资增长 "战略方面迈出的重要一步，灵北现在可以参与到帮助偏头痛社区的工作中去，因为那里还有很多未满足的需求。”灵北公司总裁兼首席执行官Deborah Dunsire博士。
eptinezumab抗体属于人源化全IgG1抗体，抗体来源为兔，使用经典的杂交瘤平台开发。登录umabs数据库可查阅eptinezumab相关专利、文献及ClinicalTrials和EU ClinicalTrial 统计信息。
除全IgG抗体外，处于开发阶段的靶向CGRP的抗体还包括礼来公司的双抗类产品：靶向CGRP和IL-23。据专利文件报道，该双特异性抗体可潜在用于治疗各种自身免疫性疾病，包括炎症性肠病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎，银屑病关节炎和强直性脊柱炎等。
靶向CGRP受体的抗体药物开发
相比于靶向CGRP多肽的抗体开发，靶向CGRP受体开发具有相对大的难度(相关挑战参考erenumab (AMG 334) 的作用机制研究文末)。
Amgen团队属于该方向唯一的践行者。除erenumab 外，Amgen 团队正在开发同时靶向CGRP受体和PAC1的双特异性抗体。该双特异性抗体计划被用于慢性疼痛、偏头痛和丛集性头痛等临床治疗。
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