重磅：礼来即将于2023 ADA公布三重激动剂Retatrutide (LY3437943)的二期临床实验结果
6月20日，礼来官网发布消息公告，公司将于6月23日至26日在圣地亚哥举行的美国糖尿病协会（ADA）第83届科学会议上，提交其糖尿病和肥胖症产品组合和管线的40份摘要。
公司还将在ADA主办的两个专题讨论会和一个口头报告中分享三个治疗肥胖症或超重的研究药物的数据，包括礼来公司的GIP/GLP-1/Glucagon 受体三重激动剂Retatrutide (LY3437943)相关的两项临床2期研究。
“我们在ADA上公布的数据表明，我们将继续努力为数百万糖尿病、肥胖症和其他慢性病患者提供更好的治疗。我们的增殖素产品组合是行业中最广泛的，有可能改变慢性病的治疗。”礼来公司产品开发高级副总裁Jeff Emmick博士说。
5月22日，礼来正式提交GIP/GLP-1/Glucagon 受体三重激动剂Retatrutide (LY3437943)的一项随机、双盲、临床3期研究申请，题为“A Study of Retatrutide (LY3437943) in Participants With Obesity and Cardiovascular Disease (TRIUMPH-3)”，临床研究编号: NCT05882045。
主要终点：体重与基线的变化百分比[时间范围：基线，第80周］
次要终点：包括身体质量指数、腰围、总胆固醇、甘油三酯、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素等。
近年来，礼来公司重点布局糖尿病和肥胖领域，请参阅一文读懂Lilly的代谢综合征计划:2型 糖尿病｜肥胖｜NASH 等代谢综合征｜礼来公布最新的替尔泊肽（Tirzepatide）临床研究成果。
除最近启动的TRIUMPH-3，礼来公司已陆续启动10项与Retatrutide相关的临床研究：
LY3437943的临床前研究
Retatrutide (LY3437943)是一个从GIP肽骨架中衍生而来的单肽，对GIP受体、GLP-1受体和胰高血糖素受体具有三重激动剂活性。该分子的构建目标是不仅能维持替尔泊肽（Tirzepatide）的药理作用，并增加胰高血糖素受体的激活作为额外的药理作用。
临床前in vitro研究评价方法为功能性cAMP 分析评估LY3437943对不同受体的激动效力(Potency, EC50)，分析条件含有0.1%的牛酪蛋白，在低表达GIP受体、GLP-1受体和胰高血糖素受体的HEK 293 细胞中完成。
可见LY3437943对三种受体的激动非平衡能力差异为：hGIPR>hGLP-1R>hGCGR。
通过分离和培养的人类前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞，将测试物品与分化细胞孵育后，测量条件培养基中的甘油含量，结果表明LY3437943通过GIPR调节人脂肪细胞的脂肪分解。
与此类似，利用iPSC衍生的仅表达胰高血糖素受体的人类肝细胞，测量肝细胞的葡萄糖输出量，结果表明LY3437943通过GCGR调节人肝细胞的葡萄糖输出。
临床前in vivo 评价方法为：使用饮食诱导的肥胖C57/Bl6 雄性小鼠 ，年龄24至25周龄，以富含卡路里的饮食维持。在第1、4、7、10、13、16和19天进行皮下注射治疗。在整个研究过程中，每天测量体重和食物摄入量。将不同的动物群放在间接量热室中，保持在24℃，评估能量消耗。
结果表明，LY3437943通过减少食物摄入和增加能量消耗（EE）导致饮食诱导的肥胖小鼠体重下降。
与选择性的GLP-1受体激动剂和双重GLP-1受体激动剂相比，LY3437943引起的体重减轻明显增多。关键的是，研究观察到的小鼠体重减轻主要是由脂肪量减少驱动的（约80%）。
LY3437943刺激葡萄糖依赖性胰岛素的分泌并改善胰岛素敏感性。
LY3437943在肥胖小鼠中显示出降低肝脏脂肪和减少肝损伤标志物的效果。
2022年9月，礼来公司将围绕LY3437943展开的临床前研究结果撰文发表在《细胞-代谢》杂志，题为“LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept”
主要结果如下：(如需获取原文，请联系后台留言)：
LY3437943三重激动效果的体外及体内验证：
LY3437943可降低饮食诱导的肥胖小鼠的体重并改善代谢健康状况：
LY3437943的胰高血糖素受体激动作用有助于肥胖小鼠的能量消耗增加：
LY3437943在健康参与者中进行的1期单次递增剂量的临床研究(NCT03841630)。
LY3437943 临床1期研究
2022年11月，礼来研究团队在《柳叶刀》杂志发文，公布了一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机、多剂量递增的临床1b (NCT04143802) 研究成果。
结果表明，接受LY3437943、dulaglutide (1.5毫克) 和安慰剂的参与者中，分别有33人（63%）、3人（60%）和8人（54%）报告了治疗突发的不良事件，其中胃肠道功能紊乱是最常报告的治疗突发不良事件。
LY3437943的药代动力学与剂量成正比，其半衰期约为6天。
经安慰剂调整后，LY3437943的体重减轻似乎与剂量有关，其中3/6/9/12毫克组最多为-8-96公斤。下图展示了糖化血红蛋白(A)、体重(B)、脂质(C)、收缩压(D)、舒张压(E)、及脉率(F) 随时间变化趋势。
持续关注LY3437943发布会Tips
礼来公司将于当地时间6月26日下午1:30-3:00 公布LY3437943的临床二期结果，届时将会有线上直播，感兴趣的朋友可以持续关注。
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参考文献
1. Urva, S., Coskun, T., Loh, M.T., Du, Y., Thomas, M.K., Gurbuz, S., Haupt, A., Benson, C.T., Hernandez-Illas, M., D’Alessio, D.A., et al. (2022). LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet 400, 1869–1881. 10.1016/s0140-6736(22)02033-5.
2. Coskun, T., Urva, S., Roell, W.C., Qu, H., Loghin, C., Moyers, J.S., O’Farrell, L.S., Briere, D.A., Sloop, K.W., Thomas, M.K., et al. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 34, 1234-1247.e9. 10.1016/j.cmet.2022.07.013.
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