再看GPCR新药开发新贵：Septerna
关注GPCR 新药研发的朋友，相信可能都已经关注到一则新闻，当地时间7月11日，GPCR新药研发初创公司Septerna宣布，公司获得获得1.5亿美元B轮融资，以推进新型GPCR靶向药物管线开发。
就在一年前，创业公司Septerna含着金钥匙"诞生"，成立初期，Septerna公司宣布完成1亿美元A轮融资，利用Native Complex™平台拓展GPCR靶向药物的前沿领域。
短短一年半的时间，完成两轮共计2.5亿美元融资，用于推进靶向GPCR的新药研发。实力新贵，不是盖的！
根据新闻公告，本轮融资款项将用于支持以PTH1R为靶点的先导项目的开发和临床机制验证。天啦，为了一个先导化合物开发，砸了2.5亿美元！当然啦，这些款项将一并支持利用GPCR Native Complex™平台赋能多管线开发。
此次B轮融资由新投资者RA资本(RA Capital Management)牵头，现有投资者Third Rock Ventures、Samsara BioCapital、Invus、Catalio Capital Management、BVF Partners、Casdin Capital和Logos Capital以及其他新投资者Deep Track Capital、Goldman Sachs Asset Management、Vertex Ventures HC、Mirae Asset Financial Group、Driehaus Capital Management、Woodline Partners LP、Soleus Capital和一位未披露的投资者共同参与参与。作为领投方的RA Capital Management的合伙人Jake Simson博士将加入Septerna的董事会。
这不由让我联想起，很多年前，费了九牛二虎之力，抢到了一张站票回家过年。挤破头也要踏上这趟，开往春天的列车！
Septerna公司首席执行官兼联合创始人Jeffrey Finer博士表示：“我们非常感谢如此有声望的投资者对我们的支持和热情，这反映了我们的GPCR Native Complex™平台在为经过验证但难以用药的GPCR靶点提供一流的小分子项目方面所取得的进展。这一里程碑标志着Septerna公司向产品开发公司的重要转型，公司计划推进PTH1R领先项目的临床机制验证，同时建立针对多种疾病的多产品管线。这是GPCR药物开发的一个激动人心的时刻，我们迫切希望将我们的新产品推向临床开发。”
Septerna董事会主席、Third Rock Ventures合伙人Jeffrey Tong博士表示：“Septerna正致力于开创GPCR靶向药物发现和开发的新时代，我们很高兴能继续支持这个优秀的团队和大胆的使命。该公司继续在其产品组合中取得有意义的进展，并拥有创造变革性治疗药物的人才、资产和毅力，能够在未来对许多患者的生活产生积极影响。”
这里，我们继续来扒一扒关于Septerna 的那些事，其中关于Septerna和它的创始人团队，前篇已有提及，欢迎阅读: 80岁诺奖得主的新征程: 革新GPCR新药发现
管线情况：
根据Septerna 官网信息，公司正在致力于多条管线开发，包括核心管线甲状旁腺激素1型受体激动剂项目（用于治疗甲状旁腺功能减退）、促甲状腺激素受体负向别构调控剂项目（用于治疗巴塞杜氏病和甲状腺眼病）、未披露的Target #3的激动剂项目和Target #4 的负向别构调控剂开发（分别用于治疗CNS疾病和炎症性和疼痛性疾病）。
根据目前专利数据库情况，Septerna公司并未提交任何化合物专利申请。根据前期对于GPCR Native Complex™平台的宣传，公司大概率不会站在巨人的肩头上，进行fast-follow类型的小分子优化和开发，可能会选用DNA编码的小分子库进行苗头化合物和先导化合物的从头筛选。
根据Pubmed 数据库，以septerna[Affiliation]为关键词进行检索，查询到5篇与Septerna 相关的研究论文，其中有3篇研究Delta opioid 受体的激动剂开发用于潜在的临床治疗偏头痛、慢性疼痛、酗酒和情绪失调。文章讨论了为何部分报道的Delta opioid 受体的激动剂会诱发癫痫副反应。Septerna官网提及的Target #3可能是Delta opioid。
公司的主打管线PTH1R激动剂项目，是创始人Robert Lefkowitz教授实验室最经典的研究靶点之一。他的团队多年来致力于PTH1R受体下游信号通路的偏向性激活机制研究。关于PTH1R受体被偏向性激动剂激活后，促进下游差异性的信号通路及骨形成机制，成为GPCR偏向性激活研究领域最经典的文献之一。
据报道，Septerna正在致力于开发治疗甲状旁腺功能减退症的PTH1R激动剂。甲状旁腺功能减退症是一种以甲状旁腺激素缺乏为特征的有害疾病，PTH控制血钙和磷酸盐水平。甲状旁腺功能减退症可导致多种衰弱症状，包括疲劳、肌肉无力，严重者可导致癫痫发作、心律失常和肾衰竭。目前治疗甲状旁腺功能减退症的药物包括只能部分解决PTH缺乏问题的补充剂或PTH肽替代品，后者需要每天注射。
根据药渡数据库统计，目前靶向PTHR 受体的激动剂管线处于临床研究阶段或1已获批药物共计11项：其中已上市药物Teriparatide是一种重组的甲状旁腺激素，用于治疗骨质疏松症；Abaloparatide是一种甲状旁腺激素相关蛋白类似物，用于治疗高骨折风险患者的骨质疏松症。另外，多个小分子化合物也处于临床开发阶段。
智慧芽新药情报数据库统计显示，靶向PTH1R的激动剂主要的临床适应症为骨质酥松症和绝经后骨质疏松。
Septerna公司的第二管线TSHR受体，主要的临床适应症包括甲状腺癌和格雷福斯病等。其中，靶向TSHR受体开发负向别头调控剂的管线稀少，如果开发顺利，将有机会获得FDA授予的突破性疗法。
不难看出，Septerna 团队重点项目均属于识别多肽类底物的受体，其中PTH1R属于Class B1家族受体，与近期热门的2型糖尿病、肥胖治疗靶点GLP-1R、GIPR和GCGR隶属于同一个家族。
来源于，www.gpcrdb.com
TSHR 属于Class A家族，但同样识别多肽类底物。多肽类激动剂通常已经有重组型或多肽类似物获批用于临床治疗，小分子药物开发是为了更大程度地满足口服需求，并致力于解决多肽类药物可能有的短半衰期或潜在毒副作用。
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