盘点：三位科学家获得2024 生命科学突破奖的Vertex 公司的囊性纤维化治疗药物
当地时间，9月14日，Vertex Pharmaceuticals (Vertex) 宣布，公司的三位研究人员因 “开发出修复囊性纤维化患者氯离子通道蛋白缺陷的改变生命的药物组合” 而荣获2024年生命科学突破奖。
该奖项特别表彰了 Paul Negulescu 博士、Sabine Hadida 博士和 Fredrick Van Goor 博士在囊性纤维化治疗方面的药物发现工作。
Vertex 团队开发的最新一款药物 TRIKAFTA®，也是该公司第四款上市的囊性纤维化治疗药物，这是一种三联疗法 ()，于 2019 年被美国 FDA 首次获得批准，目前可治疗约 90% 有反应性突变的囊性纤维化患者。
囊性纤维化（，CF）是一种罕见的、缩短生命的遗传性疾病，全球有 88, 000 多人患病。它主要影响呼吸系统、消化系统和其他器官，包括肺、肝、胰腺、消化道、鼻窦、汗腺和生殖道等。
囊性纤维化病因是 CFTR 基因突变导致 CFTR 蛋白缺陷和/或缺失。通常，儿童必须继承两个有缺陷的 CFTR 基因，父母双方各一个，才能患上囊性纤维化。
虽然有多种不同类型的 CFTR 基因突变可导致该病，但绝大多数囊性纤维化患者至少有一种 F508del 基因突变。CFTR 基因突变会导致 CFTR 蛋白缺陷，或导致细胞表面 CFTR 蛋白缺乏或缺失，从而引发囊性纤维化。
CFTR 蛋白的功能缺陷和/或缺失会导致盐和水进出一些器官的细胞不畅。在肺部，这会导致异常粘稠的粘液堆积、慢性肺部感染和进行性肺损伤，最终导致许多患者死亡。
来源于，DOI: 10.1038/nrdp.2015.10
如上图所示，由于缺乏 CFTR 介导的液体分泌，同时通过上皮钠通道进行强直性液体吸收，气道表面液体就会枯竭。依赖于 CFTR 的液体干燥会降低气道表面液体 (ASL) 深度，包括纤毛层，最终导致粘液淤积。碳酸氢盐转运减少导致 pH 值偏酸，异常粘附的粘液也会从囊性纤维化患者的腺体中流出。这些情况都会导致气道环境发炎，从而进一步加速发病。
Vertex 公司于 1989 年在马萨诸塞州剑桥市成立，是一家全球性生物技术公司，致力于投资科学创新，为严重疾病患者创造变革性药物。公司以开发多款治疗囊性纤维化的药物而著称。
根据 智慧芽新药情报中心 统计，目前 Vertex 公司已有4款治疗囊性纤维化的药物获批上市，多款药物处于临床2期或3期研究阶段。
是由 Vertex 公司开发的首款靶向 CFTR 的刺激剂。Ivacaftor 可单独使用或与其他产品联合使用，用于治疗对药物有反应的特定基因突变患者的囊性纤维化。目前，该药物也在进行慢性阻塞性肺疾病的临床2期研究。
2011年11月，Vertex 团队在《新英格兰医学杂志》发表了一项关于 Ivacaftor 用于治疗 CFTR G551D 突变患者囊性纤维化的研究。
结果表明，Ivacaftor 在2周时可改善肺功能，并可持续48周。在肺部恶化风险、患者报告的呼吸道症状、体重和氯化汗液浓度方面也有显著改善。
来源于，DOI: 10.1056/NEJMoa1105185
2015年，Vertex 公司开发的第二款 CF 治疗性药物获批上市，这是一款固定剂量片剂，含有 CFTR 矫正剂 (Lumacaftor) 和 CFTR 刺激剂 (Ivacaftor) 联用。
其中，Lumacaftor 作为蛋白分子伴侣，可帮助 F508del 突变的 CFTR 蛋白构象稳定，防止错误折叠，增加成熟蛋白的加工和向细胞表面的运输，从而改善 CF 症状和潜在的疾病病理，而 Ivacaftor 可提高通道的开放概率和氯离子的转运。
来源于，DOI: 10.2147/DDDT.S153719
2014 年 7 月 和 2015 年 7 月，Vertex 团队分别在《柳叶刀-呼吸药物》和《新英格兰医学杂志》发表研究结果，临床数据支持 CFTR 矫正剂 (Lumacaftor) 和 CFTR 刺激剂 (Ivacaftor) 联用有助于改善 F508del 突变的 CFTR 蛋白正确折叠和构象稳定，从而让相关的 CF 患者受益。
来源于，DOI: 10.1056/NEJMoa1409547
2018 年，Vertex 公司开发的第三款 CF 治疗性药物 获批上市。
这依然是一款双药联用复方片剂，Tezacaftor 具有辅助 CFTR 蛋白运输到细胞膜的作用。该用适用于6岁及以上的 F508del CFTR 突变体的纯合子或杂合子患者的 CF。
2017 年 11 月，Vertex 团队在《新英格兰医学杂志》发表两篇背靠背的临床研究结果，分别评估了 Ivacaftor/tezacaftor 在 F508del CFTR 突变体的纯合子或杂合子CF 患者中的临床治疗效果。
在两项临床研究中，主要终点为预测的每秒用力呼气量（FEV1）百分比的绝对变化。
在纯合子研究中，与安慰剂相比，tezacaftor-ivacaftor 对 FEV1 预测值百分比的绝对变化影响为4.0%。tezacaftor-ivacaftor组的肺部恶化率比安慰剂组低35%（P=0.005）。两组的不良事件发生率相似。
在杂合子研究中，tezacaftor-ivacaftor 组患者 FEV1 预测值百分比绝对值变化的最小二乘法平均差为6.8个百分点，而单独使用ivacaftor组患者的最小二乘法平均差为4.7个百分点。
是Vertex 团队最新开发的药物一款三联疗法，于 2019 年首次获批。目前可治疗约 90% 有反应性突变的 CF 患者。
除 Tezacaftor/Ivacaftor 是 SYMDEKO® 中的两个有效成分外，Elexacaftor（VX-445）被认为是下一代 CFTR 矫正剂，因为它与 tezacaftor 等第一代矫正剂相比，具有不同的结构和机制。
2019年11月，Vertex 团队再次在《新英格兰医学杂志》发表研究论文，报道了三联疗法 Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor 对 F508del CFTR 基因的 CF 患者的临床治疗效果。
结果显示，在体外，Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor能显著改善 F508del CFTR 蛋白的加工、贩运和氯离子转运，其改善程度超过了任何两种药物的双重组合。在囊性纤维化患者中，Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor具有可接受的安全性和副作用。大多数不良反应为轻度或中度。治疗还使 F508del-MF 组患者的预测 FEV1 百分比提高了 13.8 个百分点（P<0.001）。
在已接受tezacaftor-ivacaftor治疗的F508del-F508del组患者中，加用 Elexacaftor 可使预测FEV1的百分比增加11.0个百分点。两组患者的汗液氯化物浓度均有所下降，囊性纤维化问卷中呼吸领域的评分也有所改善。
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