盘点： 申请上市的 GPCR 靶向药物 (下)
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本文将继续盘点目前已在国家药品监督管理局 (NMPA) 申请上市的GPCR 靶向药物，其中相关联的热门 GPCR类靶点和药物研发机会值得关注。
11. 深圳善康: 纳曲酮 ()
靶点：
适应症：鸦片依赖
纳曲酮 (Naltrexone) 是一款阿片受体拮抗剂，属于去甲羟吗啡酮的衍生物。纳曲酮被作为一种麻醉拮抗剂，口服有效，也被建议用于治疗海洛因成瘾。
根据中国药物临床试验登记与信息公示平台 (http://www.chinadrugtrials.org.cn/) 公示信息，纳曲酮被多家研究机构申请进行共 17 项临床研究，适应症包括治疗阿片类药物所致的便秘、阿片类依赖维持治疗、阿片类物质成瘾患者脱毒后的防复吸治疗等适应症。
由湖南赛沃药业有限公司/ 湖南省中医药研究院中药研究所申请进行的临床测试，研究 “纳曲酮植入剂拮抗阿片类物质的有效性及安全性”，该研究已完成。
纳曲酮于 2006 年在美国上市，获批用于治疗酒精依赖症。值得一提的是，除在美国申请用于治疗酗酒，纳曲酮尚未在他国获批上市。(国内申请上市信息，尚未进一步确认。)
12. 礼来：胰高血糖素 ()
靶点：
适应症：低血糖
胰高血糖素是一款重组胰高血糖素，是含有 29 个氨基酸的激素，在放射检查中用作辅助诊断，可暂时抑制胃肠道蠕动并治疗严重的低血糖症。
胰高血糖素通过激活肝脏胰高血糖素受体、刺激糖原分解和释放葡萄糖来升高血糖。
根据中国药物临床试验登记与信息公示平台 (http://www.chinadrugtrials.org.cn/) 公示信息，目前国内有多款重组胰高血糖素申请临床研究，包括石药集团、江苏泰康、北京双鹭等。
其中仅石药集团申请的临床研究处于已完成状态，评价重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂注射液在糖尿病治疗方面的疗效和安全性，题目为 “rE-4注射液与冻干rE-4人体药代对比临床试验”。
据悉，该临床试验的重组胰高血糖素为粉针剂，规格：120 μg/支。用法为，早餐前30min，腹部皮下给药，一天一次，每次10μg。用药时程：每周期1次，2周期。相比目前主流的一周一次 GLP-1R 受体激动剂或一周一次 GIPR和GLP-1R 受体双重激动剂，该重组胰高血糖素并无优势。
重组胰高血糖素最早于 1960 年在美国获批上市，用于治疗低血糖症。
13. 深圳信立泰：阿利沙坦酯氨氯地平片 (Allisartan Isoproxil/Amlodipine Besylate
靶点：AT1R + L type Calcium Channel
适应症：原发性高血压
阿利沙坦酯氨氯地平片 (SAL0107) 是信立泰在阿利沙坦酯的基础上，开发的一款复方制剂，用于治疗高血压。
阿利沙坦酯 (Allisartan Isoproxil) 是最早由上海艾力斯自主研发的一个国家一类新药，作为 AT1R 受体拮抗剂发挥作用，用于治疗轻、中度高血压，起效快、降压平稳，并具有降低尿酸等器官保护作用。
阿利沙坦酯于2012年7月10日获得国家新药证书，2012年10月24日转让给信立泰药业，2013年10月9日获得药品批准文号。
氨氯地平 (Amlodipine Besylate) 属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，最初于 1987 年获得美国食品及药物管理局批准，常用于治疗高血压和心绞痛。由于二氢吡啶类钙通道阻滞剂对外周血管具有选择性，因此与其他钙通道阻滞剂相比，其心肌抑制和心脏传导异常的发生率较低。
信立泰正在开发的阿利沙坦酯氨氯地平片属于公司在高血压领域布局的一个重要产品，旨在致力于为高血压患者带来新的用药选择。该药物已完成两项临床研究，包括由首都医科大学附属北京朝阳医院杨新春牵头完成的“评价阿利沙坦酯氨氯地平片在单药治疗不能有效控制血压的原发性高血压患者中的Ⅲ期临床研究”。
除阿利沙坦酯氨氯地平外，信立泰公司正在围绕阿利沙坦酯开发多款治疗高血压的候选药物。
14. 深圳信立泰：沙库巴曲阿利沙坦钙
靶点：AT1R + enkephalinase
适应症：高血压、慢性心衰
沙库巴曲阿利沙坦钙 (S086) 是阿利沙坦酯与沙库巴曲 (Sacubitril) 的复方制剂，该复方制剂目前正在进行高血压和慢性心衰的临床研究。
Sacubitril 是一种脑啡肽酶抑制剂，虽然该单药目前尚未获批上市，但该药与另一款 AT1R 受体拮抗剂缬沙坦 (valsartan) 联用已获批上市，用于降低慢性心力衰竭和射血分数降低患者因心血管疾病死亡和心力衰竭住院的风险。
Sacubitril 与 Valsartan 的复方制剂由诺华公司开发，目前已在多个国家获批上市，用于治疗原发性高血压和心力衰竭等。
15. 珠海润都：盐酸去甲乌药碱 (Higenamine Hydrochloride)
靶点：β2ΑR
适应症：造影剂
盐酸去甲乌药碱是由珠海润都开发的一款用于核素心肌灌注显像诊断冠心病。
目前，该候选药物正在进行1项临床研究，由中国医学科学院北京协和医院李方主任牵头正在进行 “盐酸去甲乌药碱注射液用于核素心肌灌注显像诊断冠心病的Ⅲb期临床研究”。
16. 四川海思科：
靶点: kappa 阿片受体
适应症：术后疼痛
是由四川海思科开发的一款 kappa 阿片受体(kappa opioid receptor) 激动剂，用于骨科术后镇痛等临床治疗。
根据中国药物临床试验登记与信息公示平台 (http://www.chinadrugtrials.org.cn/) 公示信息，目前海思科 HSK21542 已申请多项临床试验研究，适应症包括术后镇痛、结肠镜诊疗镇痛、尿毒症伴随瘙痒、肝病瘙痒、结肠镜诊疗等，其中多项临床研究均以完成。
其中，由浙江大学医学院附属第二医院严敏主任和周建维主任牵头的术后疼痛治疗研究 “HSK21542注射液术后镇痛研究” 已完成。
17. 江苏恒瑞：
靶点: mu 阿片受体
适应症：术后疼痛
是由恒瑞公司开发的一款 mu 阿片受体激动剂。据报道，SHR8554 的选择性较高，在激活G蛋白偶联通路的同时，几乎不招募β-arrestin2。因此产生类似的中枢镇痛作用的同时，降低常见的胃肠道不良反应发生率。
经典的μ-阿片受体激动剂包括吗啡、芬太尼等，是阿片类药物中镇痛作用较强的一类，可以同时激活G蛋白偶联通路和 β-arrestin2 信号通路，而 β-arrestin2 已经被验证对于镇痛无甚帮助，并且是阿片类药物副作用（严重的引发呼吸衰竭甚至导致死亡）的主要来源。
根据中国药物临床试验登记与信息公示平台 (http://www.chinadrugtrials.org.cn/) 公示信息，目前恒瑞公司已针对 SHR8554 申请多项临床试验研究，适应症包括术后疼痛。
18. 深圳翰宇、正大天晴、通化东宝、珠海联邦：利拉鲁肽生物类似药
靶点:
适应症：2型糖尿病
利拉鲁肽 (Liraglutide) 是由诺和诺德公司开发的一款 GLP-1R 受体激动剂，用于治疗 2 型糖尿病和预防与糖尿病相关的心血管并发症。
利拉鲁肽与人类 GLP-1 的相似度为 97%，主要区别在于用精氨酸取代了肽前体第 34 位的赖氨酸。 另外，利拉鲁肽是通过在肽前体第 26 位赖氨酸残基上通过谷氨酸与 C-16 脂肪酸（棕榈酸）连接而成。
国内药企包括深圳翰宇、正大天晴、通化东宝、珠海联邦都在开发利拉鲁肽的生物类似药。
根据中国药物临床试验登记与信息公示平台 (http://www.chinadrugtrials.org.cn/) 公示信息，目前利拉鲁肽注射液相关的临床研究申请共计31条，适应症包括2型糖尿病、肥胖或超重等。
19. 北京双鹭、康宁杰瑞等，多款重组激素产品
靶点: 、、
适应症：女性不育、甲状腺癌、绝经后骨质疏松
目前有多款重组激素产品，处于申请上市阶段，包括热门 GPCR 靶点 (FSHR、TSHR、PTH1R) 。
以 为例，目前尚无小分子激动剂上市，美国新成立的创业公司 Septerna 融资2.51亿美金，旨在开发靶向该靶点的小分子激动剂候选药物 (再看GPCR新药开发新贵：Septerna)。
是骨质疏松症的重要靶点之一，目前靶向 PTH1R 的药物开发主要是开发PTH1R 激动剂，进入临床的候选药物主要以重组多肽和生物类似物为主。
重组特立帕肽 ( ) 是由北京博康健基因开发的一款生物类似药，与礼来公司的特立帕肽 (特立帕肽) 一样都用于临床治疗绝经期后骨质疏松。
TSH 属于糖蛋白激素的一员，与绒毛膜促性腺激素 CG、促黄体生成素 LH以及促卵泡激素 FSH 共同构成糖蛋白激素家族。在人体内，四种糖蛋白激素可作用于三种糖蛋白激素受体，TSH可作用于TSHR，CG和LH可共同作用于LHCGR，FSH可作用于FSHR。
促甲状腺激素受体（）属于 A家族 GPCR 的一个成员，TSHR 及由垂体细胞分泌的内源配体促甲状腺激素（TSH）的相互作用对甲状腺的生长和功能至关重要。
目前，市场上靶向 TSHR 进行临床药物开发的主要适应症包括甲状腺癌、格雷夫斯病、甲状腺功能亢进等。
由康宁杰瑞和苏州智核联合开发的重组人促甲状腺素 () 是一款重组激素。目前，全球唯一已上市的一款重组人促甲状腺素有 Sanofi 公司参与开发。
LHCGR和主要在性腺高表达，参与调控人体性别发育、第二性征的维持及生殖等，也是目前研究治疗不孕不育与体外辅助生殖技术的主要靶点。促卵泡激素受体 (follicle-stimulating hormone recetpor，FSHR)（FSHR）是 GPCR 家族的成员，在促卵泡激素的刺激下，参与调控卵泡的成熟和排卵，以及诱导精子的发生。FSH-FSHR信号稳态是人体生殖系统最重要的调控枢纽。越来越多的证据表明，分布于性腺之外的FSHR的功能异常与阿尔茨海默症、骨质疏松症、肥胖症和癌症等密切相关。
靶向 FSHR 的药物研发，主要用于不孕和女性不育的临床治疗。目前，已有多款重组 FSH 激素或生物类似药获批上市。
由景泽生物、康宁杰瑞、北京双鹭分别开发的 3 款重组人促卵泡激素产品 ()，被用于临床治疗女性不育。
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