印度：批准全球首款 ETB 选择性激动剂用于治疗急性脑缺血中风

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当地时间5月31日，专注于开发针对治疗危重症患者的新型疗法的生物制药公司Pharmazz 公司宣布，印度卫生服务总局批准生产和销售用于治疗脑缺血中风患者的 Sovateltide 注射液。公司计划在 2023 年第三季度向印度患者提供 Sovateltide，用于治疗急性脑缺血中风患者。

据悉，今年2月份，FDA 也已就 Pharmazz 关于 Sovateltide 的新药临床试验申请签发了推进函，以启动 Sovateltide（PMZ-1620）在急性缺血性脑卒中患者中的 III 期临床试验。

“该上市许可对于 Pharmazz 和印度的急性缺血性中风患者来说是一个重要的里程碑。此前，我们报告了在印度成功开展的急性缺血性脑卒中患者 III 期试验的结果。该试验表明，在改良 Rankin 评分（mRS）上改善 2 分或以上的患者人数明显增加（p=0.0045）。该药物的耐受性良好，没有与药物相关的不良事件报告"。

Pharmazz 首席执行官兼董事会主席 Anil Gulati 说:

相关 GPCR 靶点：ETB 受体

内皮素受体（ETR）在人体内包括两种 ETR 亚型（ETA 和 ETB），是由血管内皮素活性肽 (ET) 激活，它们在血管内皮、大脑和其他内循环器官中广泛表达。

ET 肽家族一共包括3个成员，内皮素ET-1、 ET-2 和 ET-3。这些ET肽各长 21 个氨基酸，链内有两个二硫键限制其整体结构，羧基末端序列是其活性所必需的。

ETA 型受体（ETA）与 ET-1 和 ET-2 的结合亲和力高于与 ET-3 的结合亲和力；ETB 型受体（ETB）与这三种异肽的结合亲和力相当。

来源于，DOI: 10.3390/biology11050759和 10.1038/s41467-023-36998-9

与激动剂结合后，ETA 主要与 Gq 蛋白偶联，而 ETB 则与多个 G 蛋白偶联，包括 Gs、Gi 和 Gq 蛋白，从而传递信号。有趣的是，两种 ETR 亚型对血管调节的作用截然相反：ET-1 介导的 ETA 激活可促进持久的血管收缩，而 ETB 介导血管舒张，在被 ET-3 激活后可抑制 ET-1 介导的效应。

内皮素 ET 系统在心血管系统调节中的重要性引起了研究人员的广泛兴趣。

ETA 受体的失调与动脉高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、肾病、糖尿病等密切相关，因此 ETA 是治疗这些疾病的有前途的药物靶点 。

ETB 受体是大脑中主要的 ETR 亚型，在星形胶质细胞中表达水平较高。刺激 ETB 受体可调节星形胶质细胞的反应，表明其在调节星形胶质细胞功能方面发挥着重要作用。ETB 选择性激动剂已被研究用作扩张血管的药物，以改善肿瘤给药和治疗高血压。

关于Sovateltide 

Sovateltide 是ETB 选择性激动剂，又名 IRL1620，最早于1992年由日本科学家开发。通过合成了一系列ET-1的C端线性肽及其N-α-琥珀酰类似物，并研究它们与猪肺膜上两种亚型受体ETA和ETB的结合亲和力，研究人员发现 IRL 1620 是对 ETB 受体最有效和最特异的配体（Ki ETA/Ki ETB 约等于 120,000）。

来源于，DOI: 10.1038/s41467-018-07094-0

后续研究发现IRL-1620 可激活血管内皮上的 ETB 受体，从而通过一氧化氮合酶释放一氧化氮，引起血管扩张，刺激大脑血流量，促进血管生成，全面改善缺血性中风后的功能。同时，在癌症辅助治疗的临床试验中，通过改善血流来加强抗肿瘤药物的输送。

根据 Pharmazz  团队 2021 年底发表于的临床2期研究 (NCT04046484) 结果，这项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究旨在比较 Sovateltide 治疗急性缺血性脑卒中患者的安全性（首要目标）和有效性（次要目标）。

与第 1 天相比，Sovateltide 治疗后第 6 天的 mRS 和 BI 评分有所改善，而生理盐水组则没有这种效果。索伐他汀增加了 3 个月时获得良好结果的频率。索伐他汀组和生理盐水组分别有60%和40%的患者mRS改善≥2分（p = 0.0519；比值比 [OR] 5.25）。第90天时，Sovateltide 组有 56% 的患者 NIHSS 改善≥6 分，生理盐水组为 43%，Sovateltide 组和生理盐水组分别有 64% 和 36% 的患者 BI 改善≥40 分。同时，完全康复的患者人数 Sovateltide 组也显著多于生理盐水组。

另外，Sovateltide 的耐受性良好，所有患者都接受了完整的治疗，没有发生与药物相关的不良事件。索伐他汀对血液动力学、生化或血液学参数没有影响。

ETB 受体选择性药物研发现状

根据  提供的ETB受体的选择性激动剂/拮抗剂信息汇总，全球一共19款相关的小分子或合成多肽类药物。

排名靠前的热门临床适应症包括，心血管疾病、高血压、心脏衰竭、肿瘤等。

一款由伊利诺伊大学 和 Venus Remedies 联合开发的 ETB 选择性拮抗剂 VRP-1620 处于临床3期阶段，用于乳腺癌患者的超声检查造影剂；另一款由 ENB 制药公司开发的ETB 选择性拮抗剂 ENB-003 处于临床2期研究阶段，用于治疗黑色素瘤、卵巢癌和胰腺癌。

以上数据来源于 智慧芽新药情报库 synapse.zhihuiya.com (7W+药物详情页面及10W+生物医药机构详情页数据情报已免费开放，无需注册登录即可查阅）

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