全球首个靶向GPCR的偏向性镇痛药 Oliceridine 在中国获批上市

5月8日，国家药品监督管理局政务服务门户公布了最新一期的药品批准证明文件送达信息，由江苏恩华药业股份有限公司申请的富马酸奥赛利定注射液获批上市，用于治疗需要静脉注射阿片类药物的成人急性疼痛。

关于富马酸奥赛利定(Oliceridine fumarate)

时间线拉回2020年8月，Trevena 官网发布公告称，FDA 批准公司的注册新药 Oliceridine (OLINVYK, TRV130) 注射液上市，用于治疗成人急性疼痛，这种疼痛严重到需要静脉注射阿片类镇痛药，且替代疗法效果不佳。

据悉，Oliceridine 是一种μ-阿片类受体的偏向性激动剂，也是几十年来 FDA 批准的首个偏向性激动剂，预期可满足急性疼痛治疗领域尚未得到满足的大量需求。

Oliceridine 具有静脉注射阿片类药物的疗效，起效迅速，只需 2-5 分钟。此外，Oliceridine 无需对肾功能损害患者的剂量进行调整，而肾功能损害患者是一个具有严重医疗并发症的庞大患者群体。

在临床上，传统的阿片类受体激动剂剂量的调整可提供足够的镇痛效果，但可能会受到不良反应的限制，包括呼吸和中枢神经系统抑制。Oliceridine 的偏向性激活下游G 蛋白信号通路的作用机制，让其具有更低的副作用。

根据 FDA 官网发布的药品风险提示信息，阿片类药物与一些中枢神经系统抑制剂（包括酒精）同时使用可能会导致极度镇静、呼吸抑制和昏迷，甚至死亡。

临床前及临床研究数据

μ-阿片类受体是首批证明有可能开发偏性配体的 GPCR 之一，从而改善现有镇痛药的收益风险特征。当内啡肽或阿片类物质激活时，μ-阿片类受体会触发激活细胞内的两条途径：G 蛋白（主要与镇痛作用有关）和 β-arrestin（主要与呼吸和消化道效应有关）。

在临床前研究中，与接受吗啡治疗的野生型小鼠相比，接受吗啡治疗的 β-arrestin-2 基因敲除小鼠表现出更强的镇痛效果(下图左)；呼吸抑制减少约 50% (下图右)。

根据临床前数据研究，Oliceridine 对下游的信号通路，表现出偏向性激活G蛋白信号通路，而对β-arrestin 信号通路的激动能力较弱。

阵痛效果方面，相比于传统的阵痛药吗啡，Oliceridine 不仅都能够达到最大的阵痛效果，而且后者在大鼠热板模型的镇痛活性研究中表现出比吗啡更好的效价。重要的是，与吗啡相比，在等效镇痛剂量下，Oliceridine 可显著减轻呼吸抑制，并具有更宽的治疗窗口，黄色高亮显示了这一点。

来源于www.fda.gov

另外，根据 Trevena 公司发布的 Oliceridine 在拇趾外翻切除术的临床 2a 期研究数据，在用药后的头 3 小时内，静脉注射 4 毫克吗啡患者的疼痛评分（NPRS）明显低于安慰剂。Oliceridine 0.5 毫克组和 1 毫克组的疼痛评分与吗啡 4 毫克组在整个首次给药间隔期间的评分相重叠，这表明在本研究中，Oliceridine 在首次给药时的药效约为静脉注射吗啡的 5 倍。接受较高剂量（2 毫克和3 毫克）的患者，其疼痛强度的减轻程度与剂量有关，也优于安慰剂。

患者的疼痛评分，来源于www.fda.gov

在两项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的临床 3 期研究中，浓度梯度的Oliceridine 在阵痛研究中被证明治疗效果显著优于安慰剂，与高剂量的吗啡相当。 

关于Trevena 公司

Trevena, Inc. 是一家美国的生物制药公司，致力于中枢神经系统疾病新药的开发和商业化。公司的创新药研发靶点主要为GPCR类，包括μ-阿片受体、δ-阿片受体、1型血管紧张素受体 (AT1R) 以及鞘氨醇-1-磷酸受体 (S1PRs)等。

根据智慧芽新药情报库信息，除上文提到的已获批产品 Oliceridine (OLINVYK™) 注射液外，公司还有多种差异化候选研究药物：TRV250 (临床2期) 用于偏头痛的急性治疗，TRV734 (临床2期) 用于阿片类药物使用障碍的维持治疗，合成多肽管线 TRV027 (临床2/3期) 用于治疗 COVID-19 患者的急性肺损伤/异常凝血。另外，公司还发现了一种新型 S1P 受体调节剂 TRV045 (临床1期)，它可能为治疗各种中枢神经系统疾病提供一种非阿片类药物的新方法。

以上数据来源于 智慧芽新药情报库 synapse.zhihuiya.com
 (7W+药物详情页面及10W+生物医药机构详情页数据情报已免费开放，无需注册登录即可查阅）

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