GPCR3D: 内皮素受体 (ETA/ETB) 的药研现状

    ET 的背景

内皮素（ET）是一种强效肽类血管收缩剂，1988 年由 日本科学家Yanagisawa 及其同事发现。据悉，ET 是已知最有效的血管收缩剂之一，比去甲肾上腺素强 100 倍。它是一种重要的生理介质，它通过对血管、心脏和肾脏的作用来调节血压。ET受体拮抗剂开发具有重要的临床治疗价值。

ET-1 是 ET 肽家族中最主要的成员，除此之外，该家族还包括 ET-2 和 ET-3。这些ET肽各长 21 个氨基酸，链内有两个二硫键限制其整体结构，羧基末端序列是其活性所必需的。

ET-1 主要在血管内皮细胞和培养的平滑肌细胞中合成，其合成调节是一个复杂的过程，涉及内皮细胞和其他细胞以及多种因素。剪切应力、血管收缩剂、生长因子、细胞因子和粘附分子可刺激 ET-1 的合成，而一氧化氮、前列环素和心房利钠肽等可抑制 ET-1 的合成。

    ET 受体及药物开发

人类主要有两种类型的 ET 受体，ETA 型受体（ETA）与 ET-1 和 ET-2 的结合亲和力高于与 ET-3 的结合亲和力；ETB 型受体（ETB）与这三种异肽的结合亲和力相当。

目前，多家公司正在筛选靶向ETA 和ETB进行拮抗剂，其中包括 ETA 受体选择性拮抗剂或 ETB 受体选择性拮抗剂或双重拮抗剂。

许多拮抗剂在肾病、高血压、心力衰竭以及最近几种癌症的动物模型中都显示出良好的效果。

最具代表性的例子是2001 年由 Actelion 团队开发的Bosentan (Tracleer)，这是一款非选择性的 ETA 和 ETB 双重拮抗剂。Bosentan 通过阻断内皮素分子的作用来治疗肺动脉高压，否则内皮素分子会促进血管狭窄并导致高血压。这也是 FDA 批准的第一款内皮素受体拮抗剂。

根据智慧芽智慧芽新药情报库统计，全球围绕 Bosentan 展开的临床实验超过180个，临床适应症除肺性高血压肺动脉高压外，还包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压、间质性肺疾病、特发性肺纤维化、肺纤维化系统性硬皮病等。

    ET 受体拮抗剂研发现状

据统计，FDA 批准的 ETA 或 ETB 拮抗剂一共有5款，包括 Bosentan (2001年，双重拮抗)、Sitaxentan (2006年，已撤回)、Ambrisentan (2007年，ETA 受体选择性)、Macitentan (2013年，双重拮抗)、Sparsentan (2023年，ETA+AT1R 双重拮抗)。

ETA 作为被科学阐述、临床论证的经典靶点，大量的ET拮抗剂开发项目，均围绕ETA 展开。除单独的ETA 拮抗剂外，ETA 与多靶点结合，包括ETA+ETB、ETA+NF-κB、ETA+AT1R、ETA+ETB+PDE5A、ETA+PDE5A、ETA+CD3、ETA+TGF-β，成为创新性临床候选化合物开发的重要思路。

药物类型方面，除了经典的小分子化药外，合成多肽、单克隆抗体及双克隆抗体也成为新的临床候选药物开发思路。

在 Pfizer 和 MSD (日本) 靶向 ETA 的合成多肽研究处于终止或无进展阶段时，中国企业鸿运华宁独自引领该方向上的抗体开发。多个分支管线处于临床前或临床开发的阶段。

鉴于 ETA在小分子化药的多靶点组合开发方面的历史数据，开发靶向ETA 和第二个治疗靶点的双特异性抗体方向大有可有。

以上数据来源于 智慧芽新药情报库 synapse.zhihuiya.com
 (7W+药物详情页面及10W+生物医药机构详情页数据情报已免费开放，无需注册登录即可查阅）

根据umabs抗体数据库信息，基因泰克公司针对 ETB 的治疗性抗体管线 (DEDN6526A) 处于临床1期，用于治疗恶性黑色素瘤。DEDN6526A 是一款ADC类候选药物，由人源化 IgG1 抗 ETB 单克隆抗体 MEDN6000A 和一种强效抗有丝分裂剂 (MMAE) 通过蛋白酶抑制连接体马来酰亚胺基缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基 (MC-VC-PAB) 连接而成。MEDN6000A 在与其配体结合位点不同的表位上对 ETB 具有选择性和高结合亲和力。

此外，韩国药企 Hedgehog 公司和美国的 REMD 生物制药公司均在针对 ETA 开发治疗性抗体；法国 CEA Saclay 正在开发靶向 ETB 的抗体药处于临床前阶段。

以上信息来源于治疗性抗体数据库 (umabs)

https://umabs.com/

ETA 相关的肺动脉高压市场

2017年1月26日，强生公司公司宣布向瑞士药企 Actelion 发起全现金要约收购，以每股 280 美元的价格 (合计300亿美元现金) 收购 Actelion 的全部流通股。Actelion 在肺动脉高压 (PAH) 领域建立了领先的差异化创新产品专营权，与强生旗下杨森制药公司的现有产品组合高度互补。

作为交易的一部分，Actelion 将把其药物研发业务和早期临床开发资产分拆到一家新成立的瑞士生物制药公司。新公司将在瑞士证券交易所 (SIX) 上市，其股份将在收购完成后作为股票股息分配给 Actelion 的股东。强生公司最初将持有研发新公司 16% 的股份，并有权通过可转换票据获得研发新公司另外 16% 的股权。

强生公司董事长兼首席执行官 Alex Gorsky 表示：“Actelion 的 PAH 特许经营权（包括差异化创新药物 Opsumit®、Uptravi®、Tracleer®、Veletri® 和 Ventavis®）扩展了杨森制药在其极具吸引力和互补性的心血管和代谢治疗领域的产品组合，并在这一成熟领域提供了领先的商业地位，该领域的科学对患者具有变革性意义。通过拟议的交易，强生还将收购 Actelion 的其他上市产品，包括 Valchlor® 和 Zavesca®，以及 ponesimod 和 cadazolid 的全球权利，前者是一种 S1P1 受体调节剂，正处于治疗多发性硬化症的 3 期开发阶段，后者是一种新型抗生素，正处于治疗艰难梭菌相关性腹泻的 3 期开发阶段。”

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