首款NK3 受体拮抗剂：FDA 批准Fezolinetant用于治疗更年期潮热

5月12日，美国食品及药物管理局 (FDA) 官网发布公告称，批准Astellas Pharma US, Inc. (Astellas)提交的新药Veozah (fezolinetant) 上市申请。Veozah是一款治疗更年期引起的中度至重度血管运动症状或潮热的口服药物。

据悉，这是FDA批准用于治疗更年期引起的中度至重度潮热的首个速激肽 3 (NK3) 受体拮抗剂，它通过与 NK3 受体结合并阻断其活性而发挥作用。

“更年期引起的潮热会给女性带来严重的身体负担，影响她们的生活质量。这种治疗中度至重度更年期潮热的新分子的问世将为女性提供多一种安全有效的治疗选择”，美国 FDA 药物评估与研究中心罕见病、儿科、泌尿与生殖医学办公室主任Janet Maynard说。

    关于更年期潮热

---

更年期是女性生活中正常、自然的变化，当月经停止时，通常发生在 45 至 55 岁之间。更年期通常被称为 "生命的转折 "或 "变化"。在更年期，女性体内的雌激素和孕激素会慢慢减少。

当女性进入更年期时，她们可能会经历更年期潮热病，也被称为潮热。这是由于激素水平的变化引起的生理反应。以下是更年期潮热病的特征和发病机制：(以下为Open AI回答)

特征：潮热感是更年期潮热病最常见的症状之一。它通常表现为突然的、强烈的热感，从上半身开始，并逐渐蔓延到全身。潮热可以持续几分钟，伴随出汗、心跳加速、焦虑和失眠等症状。

夜间潮热：许多女性在更年期经历夜间潮热，即在夜间出现潮热感。这可能导致睡眠中断，引发疲劳和情绪不稳定。

面红：面部潮红是更年期潮热病的另一个常见特征。患者的脸部和颈部会出现潮红和发红，有时伴随刺痛感。

情绪变化：更年期潮热病还可能导致情绪波动、焦虑、易怒和抑郁等心理症状。

发病机制：更年期潮热病主要与激素变化有关。在更年期，女性体内的卵巢功能逐渐减退，停止产生正常水平的雌激素（如雌二醇）。这种雌激素的变化可能影响中枢神经系统的调节，包括中枢神经系统的下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH），刺激垂体分泌促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）。此外，激素变化还可能影响大脑中与情绪调节相关的神经递质，这解释了为何更年期潮热病患者常伴随情绪波动和其他心理症状。

    关于NK3受体拮抗剂开发

速激肽族（Tachykinin）属于神经肽的一种，在人体的800个GPCR中，有大量Class A 和Class B 家族的GPCR 均属于广义上的神经肽受体家族。

经典的神经肽是通过酶处理基因编码的前体分子形成的，前体主要在神经元中产生。神经肽可根据编码前体肽的基因分为不同的家族，人类基因组包含 90 个编码神经肽前体的基因。许多经典的神经肽不仅在神经元中合成，也在内分泌腺中合成，具有肽类激素的功能。

速激肽家族由三种神经肽组成：物质P、神经激肽A和神经激肽B，他们通过与神经肽受体NK1R、NK2R和NK3R相互作用传递跨细胞膜信号。速激肽在中枢和外周神经系统中都有广泛表达。速激肽的主要特征是高度保守的羧基末端氨基酸序列 PheXGlyLeuMetNH2，其中 X 为支链脂肪族残基或芳香族残基。

来源于，DOI: 10.1038/nrd1905

NK3受体在20世纪90年代首次引起药物开发人员的兴趣，将其作为下一代抗精神病药物的靶点。早期研究认为，靶向NK3受体在抗精神病方面相比经典的抗精神病药物靶点，例如多巴胺和五羟色胺受体，可能具有更低的副作用。

NK3 受体的作用模式图，来源于，DOI: 10.1038/nrd1905

一个代表性的NK3 受体拮抗剂为Talnetant (SB-223412)，由GSK的前身史克必成 (SmithKline Beecham ) 研发人员于1997年开发。相比于拮抗NK1R和NK2R，Talnetant对NK3R具有较强的亚型选择性。

来源于，DOI: 10.1038/nrd1905

GSK公司先后针对Talnetant 进行了多项临床2期研究以及与利培酮（Risperidone）的头对头研究，用于评估其在抗精神分裂症方面的治疗效果，不幸的事，多项临床2期研究结果更新后，临床研究被终止。

然而，NK3R拮抗剂的拮抗剂研究，在NK3R被报道与激素介导的体温调节有关后，又复活了。

2011 年，一个研究小组发现，NK3R 激活会引发大鼠出现类似热潮的变化。其他研究人员也发现了NK3R在人体中的重要证据，包括2015年的一份报告称，给绝经前妇女使用NK3R激活配体神经激肽B会诱发潮热；2017年的一项研究表明，NK3R基因的变异可能是更年期妇女潮热严重程度不同的原因。

根据智慧芽数据库统计，目前全球一共有25款靶向NK3的选择性拮抗剂。除Astellas开发的fezolinetant已获批上市外，其余均处于临床研究阶段或临床2期后，被终止开发。其中，Bayer 的Elinzanetant (临床3期) 、Sojournix的SJX-653 (临床2期) 均用于临床治疗潮热，Acer Therapeutic 的Osanetant (临床2期) 被用于治疗前列腺癌和创伤后应激障碍等。

以上信息来源于智慧芽数据库

synapse.zhihuiya.com

2017 年，本文的主角Astellas制药公司以高达 8 亿欧元的价格收购了生物技术公司 Ogeda，获得了该公司NK3R拮抗剂管线 fezolinetant。

    关于fezolinetant 的临床治疗效果

4月1日，国际著名医学期刊《柳叶刀》杂志刊发了题为“Fezolinetant用于治疗与更年期相关的中重度血管运动症状（SKYLIGHT 1）：一个临床3期随机对照研究”的临床研究论文，证明了Fezolinetant 对中度至重度潮热的治疗效果。

Fezolinetant是首批开发用于治疗更年期血管运动症状的非激素类NK3受体拮抗剂之一，而NK3受体拮抗剂是治疗更年期妇女血管运动症状的潜在非激素疗法，对于那些不能或不愿接受激素治疗的妇女来说，这种疗法是一种稀缺的选择。

该临床研究 (SKYLIGHT 1) 是一项随机、双盲、安慰剂对照、为期 12 周的治疗试验，积极治疗延长期为 40 周。年龄在 40-65 岁之间、平均每天有七次或七次以上中度至重度潮热的女性被随机分配（1:1:1）到每天一次的完全匹配安慰剂、30 毫克 Fezolinetant 或 45 毫克 Fezolinetant治疗。

结果显示，在2019年7月11日至2021年8月11日期间，招募的527名女性患者，其中175人被分配到安慰剂组，176人被分配到30 毫克 Fezolinetant 组，176人被分配到30 毫克 Fezolinetant 45毫克组。与安慰剂相比，30 毫克 Fezolinetant 组和45毫克组可显著降低第4周和第12周的血管运动症状频率。

前 12 周结束后，服用安慰剂的妇女被重新随机分配到 Veozah，进行为期 40 周的延长研究，以评估安全性。每项试验总共进行了 52 周。结果显示，中度至重度血管运动症状的频率和严重程度与基线相比呈现持续性的降低。

来源于，DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00085-5

在最初的 12 周内，30 毫克Fezolinetant 组中有 65 人（37%）、45 毫克Fezolinetant 组中有 75 人（43%）、安慰剂组中有 78 人（45%）发生了治疗突发不良事件，其中最常见的副作用包括腹痛、腹泻、失眠、背痛、潮热和肝转氨酶升高。值得一提的是，Veozah 不能与 CYP1A2 抑制剂同时使用，Veozah 的处方信息也包括肝转氨酶升高或肝损伤警告。

除临床3期研究SKYLIGHT 1之外，Astellas 公司已完成多项临床2期和临床3期研究，用于评估Fezolinetant 和安慰剂在治疗更年期潮热方面的疗效和安全性。

据 Evaluate Pharma 公司预测，到 2028 年，Fezolinetant 的销售额将达到 19 亿美元。

    关于Astellas 制药公司

Astellas 制药公司是一家日本跨国制药公司，于 2005 年 4 月 1 日由山内制药株式会社和富士泽制药株式会社合并而成。公司正在推广 "重点领域方法"，该方法旨在通过重点关注生物学和模式，发现不断开发新药的机会，以解决未得到满足的高医疗需求的疾病。

Astellas 正在进行的管线和战略性产品、包括β3肾上腺素受体激动剂 (幼儿患者的神经源性逼尿肌过度活动和膀胱过度活动症) 、GABAB受体正向别构调控剂 (ASP8062, 酗酒症) 、以及热门靶点雄性激素受体抑制剂、JAK抑制剂和Claudin 18.2单抗双抗等。

    延伸阅读