礼来公布三重激动剂Retatrutide临床数据，GLP-1R 激动剂竞争白热化！
6月26日，礼来公司在美国糖尿病协会第83届科学会议上围绕GIP/GLP-1/Glucagon 受体三重激动剂 Retatrutide (LY3437943) ，报告了该候选药物在治疗肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝炎方面的可喜临床研究成果。“Retatrutide (LY3437943), a Novel GIP/GLP-1/Glucagon Receptor Triagonist—Obesity, NAFLD, and T2D Phase 2 Trial Results”
先来看看Twitter 网友的反馈：
"这些都是令人惊讶的减肥成果。48周时体重下降24.%。平均减重58磅。迄今为止，我们所看到的其他一切都被打破了。"
"昨天在#ADA2023上，当 @AniaJastreboff 介绍了#Retatrutide在#肥胖症中的疗效时，在场的数百名科学家自发地鼓起了掌。这是以前从未见过的疗效--一个惊人的进步。#ADARME"
"是时候宣布 "减肥手术已经过时了！" 🤷🏻♂️
Retatrutide，一种新的抗肥胖三联激动剂药物即将问世。数据显示，经过48周的治疗，平均体重下降24%!"
"同时，看着#Retatrutide的令人难以置信的数据--减肥备忘录开始流传...😂"
Retatrutide的临床2期减肥效果
6月26日，《新英格兰医学杂志》同步在线发表了礼来公司关于Retatrutide (LY3437943) 的临床2期研究数据，题为“三重激素受体激动剂Retatrutide 治疗肥胖症的临床2期研究结果”
该研究中，338名肥胖患者每周接受皮下注射Retatrutide 或安慰剂治疗，对比24周和48周，各研究组的体重变化情况以及一系列代谢指标，例如糖化血红蛋白、甘油三脂水平等。
安全性方面，Retatrutide 最常见的不良事件是胃肠道。这些事件与剂量有关，大多是轻度到中度的，并在较低的起始剂量（2毫克对4毫克）下得到部分缓解。
疗效方面，治疗24周，Retatrutide组不同剂量情况下的体重变化为：安慰剂-2.1%；1毫克组-7.2%；4毫克组-12.9%；8毫克组-17.3%；12毫克组-17.5%。治疗48周，安慰剂-2.1%；1毫克组-8.7%，联合4毫克组-17.1%，联合8毫克组-22.8%，12毫克组-24.2%。
下图A显示从基线到第48周的体重变化百分比，图B显示了从基线到第48周体重减少至少5%、10%、15%、20%、25%和30%的参与者的百分比。
在第48周，12毫克组平均体重下降26.2kg。由于在48周时间时，患者体重下降并未达到一个平台，因此研究人员认为，更长时间用药治疗，将有可能更大幅度地降低体重。
48周的Retatrutide 治疗，能够对非酒精性脂肪肝心脏代谢指标有改善，例如包括收缩压和舒张压以及糖化血红蛋白、空腹血糖、胰岛素和血脂（高密度脂蛋白[HDL]胆固醇除外）的水平。
相关参数变化图示如下图所示：
收缩压和舒张压在治疗期间的变化情况，来源于，DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
总体而言，Retatrutide是一种每周一次的三重受体激素激动剂，患者耐受性良好，并在48周的治疗中提供了实质性和有临床意义的体重减轻。
Retatrutide的临床2期2型糖尿病治疗
6月26日，《柳叶刀》杂志在线发表了礼来公司关于Retatrutide (LY3437943) 的临床2期治疗糖尿病的研究数据 (NCT04867785)，题为“Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA”
研究表明，在2型糖尿病患者中，Retatrutide 显示了血糖控制的临床改善和体重的有力降低，其安全性与GLP-1受体激动剂以及GIP和GLP-1受体激动剂一致。这些2期的数据也为3期方案的剂量选择提供了参考。
疗效方面，在第24周和26周，除0.5毫克组外，所有Retatrutide组别的的HbA1c降幅均明显大于安慰剂。体重在36周时随Retatrutide的剂量而下降，对于4毫克及以上剂量体重的下降幅度明显大于安慰剂。
安全性方面，Retatrutide组的190名参与者中，有67人（35%）报告了轻到中度的胃肠道不良事件，包括恶心、腹泻、呕吐和便秘，安慰剂组45人中的6人（13%）。研究期间没有严重低血糖的报告，也没有死亡病例。不良反应与Retatrutide在肥胖患者的临床实验中结果类似。
Retatrutide的临床2期：非酒精性脂肪肝
与此同时，礼来团队评估了Retatrutide 在治疗非酒精性脂肪肝方面的临床潜力(非酒精性脂肪肝炎-NASH)，分别在临床2期的起点，24周和48周进行MRI和NASH 生物标志物研究。
在第24周时，肝脏脂肪下降幅度在>30%-70%的情况统计如下：
在第48周时，在Retatrutide的8毫克组和 12毫克组，超过85%的参与者肝脏脂肪变性得到解决。
疗效方面，在非酒精性脂肪肝子研究中，所有剂量的Retatrutide与安慰剂相比，在24周和48周内，肝脏脂肪含量都有明显的减少，一些NASH生物标志物得到改善，如K-18和Pro-C3均显示明显下降。
安全性方面，Retatrutide在非酒精性脂肪肝人群中的安全状况与肥胖人群相似，在肥胖症或非酒精性脂肪肝人群中，48周内均没有肝脏毒性信号。
Retatrutide延缓胃排空
6月13日，礼来团队在《糖尿病肥胖与代谢》杂志撰文，对比了多种GLP-1R激动剂和Retatrutide在延缓胃排空方面的非临床和临床效果。
胃排空是决定食物摄入后血糖反应的主要因素。延迟的胃排空可能会减少食物摄入，并随后影响体重减轻。
结果表明，Retatrutide展现出剂量依赖性地延迟了小鼠的胃排空，Semaglutide也延迟了GE。值得一提的是，治疗10天内，在Retatrutide治疗中观察到食物摄入量的最大降幅，而长期治疗10天后，Retatrutide对GE的影响减弱了。
相似地，在临床研究中，对胃排空的最大影响发生在第一次服用Retatrutide之后。在随后的Retatrutide剂量后，胃排空抑制的程度较低，并且在第30天和第79天似乎正在减少。
减肥效果谁家最强？
据报道，2022年率先上市的诺和诺德-司美格鲁肽大卖109亿美元，2023年第一季度43亿元。挑战者礼来正在奋起直追，刚进入市场的替尔泊肽2023年第一季度约5.4亿美元，礼来的三重激动剂Retatrutide在多个适应症上的临床研究成果，无疑将会为后续的市场竞争带来更多武器弹药。
从12周肥胖治疗数据看，安进AMG133和勃林格殷格翰的BI-456906是否有可能成为新的挑战者？
全球GLP-1R激动剂的竞争逐渐白热化。
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