劝君慎重：全球 GLP-1R 研发管线有多卷？

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关于 GLP-1 和 GLP-1R 激动剂

肠道因素在调节胰腺内分泌中的潜在作用早在 1906 年就被提出，100 年后，第一种基于肠道激素的治疗方法 (礼来，艾塞那肽 Exenatide ) 才获得许可用于治疗二型糖尿病。  

2010年，诺和诺德公司研发的的利拉鲁肽 (Liraglutide) 获得 FDA 上市许可，相比于 Exenatide 一日两次皮下注射，Liraglutide 给药方式为每日一次皮下注射，对患者而言，向前迈了一小步。

随后近10年，FDA 分别批准了利司那肽(Lixisenatide, 赛诺菲)、度拉糖肽 (Dulaglutide, 礼来)、德谷胰岛素/利拉鲁肽(Insulin Degludec/Liraglutide, 诺和诺德)、甘精胰岛素/利司那肽(Insulin Glargine/Lixisenatide, 赛诺菲)、司美格鲁肽 (Semaglutide, 诺和诺德)、替尔泊肽 (Tirzepatide, 礼来)。

GLP-1 的发现和临床开发时间线，来源于DOI: 10.1038/s42255-020-00327-x

GLP-1 受体激动剂（GLP1-RA）和 DPP4 抑制剂用于治疗 T2DM 的临床开发和广泛应用使研究人员认识到，服用 GLP1-RA 的患者体重减轻，这些临床药物用于治疗肥胖症的潜力。

Liraglutide 是全球首款获得肥胖和2型糖尿病双适应症的GLP-1R激动剂；Semaglutide 成为诺和诺德公司第二款、也是全球第二款获得肥胖和2型糖尿病双适应症的GLP-1R激动剂、随后礼来公司的 Tirzepatide 成为全球第三款获得肥胖和2型糖尿病双适应症的GLP-1R激动剂。

GLP-1R 的拥挤情况比较

GPCR 作为全球公认的主要新药研发靶点家族 (概述靶向GPCR 新药研发的机会与挑战)，智慧芽数据库统计与全球 GPCR 类靶点相关的药物共计 7638条，其中单靶向GLP-1R 的药物共计190条，位列所有 GPCR 类靶点冠军🏆 (下图左)。

读者也许并不清楚超越所有GPCR 夺得桂冠是什么概念？

虽然人体共有800多个GPCR，但整个GPCR 家族的药物开发发展极不均衡。目前上市的靶向GPCR的新药中、超过 75% 的药物都是靶向6大经典的 GPCR 亚家族：肾上腺素家族、组胺家族、5-羟色胺家族、乙酰胆碱家族、多巴胺家族和阿片受体家族(下图中)。

以全球已获批上市的药物数量为统计标准，其中组胺H1 受体和乙酰胆碱家族受体上市药物均为66个、阿片受体34个、随后是β2肾上腺素受体(33个)和多巴胺D2 受体(29个)。GLP-1R已上市药物为8个。

这里我们换几个维度，进行对比：

• 过滤研发阶段为临床2期之后，包括临床2/3期、临床3期、申请上市几个阶段。GLP-1R 以 42 个候选药物，远超排名第二的 PTH1R (共18个) 两倍有余。

• 过滤药物发现和临床前研究阶段的所有GPCR靶点，GLP-1R 排名第二，排名第一的为未披露的GPCR类靶点合集，是否有种关羽一人战群雄的即视感？

• 过滤所有与 GLP-1R 相关的药物，发现除190个药物单靶向 GLP-1R 受体外，另有 82 个药物为GLP-1R 和另一种或多种靶点的多靶点开发思路。其中包括GLP-1R 与GCGR、GIPR、INSR、FGF21、amylin、GPR119、LEPR等热门的代谢类临床开发靶点。

总体而言，拥挤的 GLP-1R 的药物发现项目可以归类为以下几类：

• 已批准上市：共计 11 款药物 (其中礼来和诺和诺德各3款) 将有机会争夺快速增加的市场份额。

• 临床2期-申请上市阶段：共计79款药物，谁有机会率先上岸，尚不可知。

• 处于临床1期-临床1/2期：共计80款药物，进退两难，举步维艰。

• 处于药物发现、临床前、临床申请等早期阶段： >120 款药物，需要多大的勇气，才能勇往直前？

最后，GPCR3D 小编不禁感叹，退一步海阔天空！

借用 GPCRdb 绘制的GPCR 新药发现图谱，呼吁更多的新药研发项目，去开拓未被触及的靶点，去开辟独具特色的市场空间。

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