紧急授权: FDA 授权 InflaRx Gohibic (Vilobelimab) 用于治疗 COVID-19 重症患者

当地时间4月4日，美国 FDA InflaRx公司提交的 Vilobelimab 上市申请颁发了紧急用药许可，该药物可用于接受有创呼吸机或体外膜肺氧合后 48 小时内开始治疗的住院成人。

据悉，Vilobelimab 是全球首个获批准用于控制补体因子 C5a 的药物。Vilobelimab 是一款嵌合型单克隆免疫球蛋白 G4 (IgG4) 抗体，能与可溶性人 C5a 高亲和力结合。它由小鼠抗人补体因子 5a（C5a）的单克隆抗体重链和轻链可变区以及人 gamma 4 重链和 kappa 轻链恒定区组成。

近期，InflaRx公司也在《柳叶刀呼吸医学》杂志发表了关于Vilobelimab 的临床3期 PANAMO 试验结果。数据显示，与安慰剂相比，Vilobelimab 治疗降低了患者第 28 天的全因死亡率 (主要终点) 和 第 60 天的全因死亡率(次要终点)。

Kaplan-Meier 致死率曲线，A图为患者第 28 天的全因死亡率 (主要终点) ，B图为第 60 天的全因死亡率(次要终点)。来源于 DOI: 10.1016/S2213-2600(22)00297-1

 “这项紧急用药许可是对我们与COVID-19相关研究的高度认可，该研究基于我们二十多年来在补体因子 C5a 作为人体免疫反应的一部分对组织和器官的破坏作用方面所做的开创性工作。InflaRx公司将评估扩大 vilobelimab 在病毒性肺损伤和病毒性败血症等其他领域的开发，在这些领域，我们已经在临床前模型中对其机理进行了研究。我们的 COVID-19 研究结果强调了抑制末端 C5a 和 C5a 的抗炎潜力。” InflaRx 公司首席科学官兼创始人郭教授说。

关于 C5a 与C5a受体 

补体系统是对人体抗病原体的一种重要的先天性免疫反应。激活补体级联会导致补体因子 C5 被蛋白质酶解，生成 C5a 和 C5b。C5a 是一种强效的过敏毒素 (anaphylatoxin)，可与 C5a 受体 (C5aR) 结合，启动炎症级联反应。

C5产生的C5a与两种补体 C5a 受体 (C5aR) 的信号传递示意图，来源于DOI: 10.1016/j.tibs.2020.04.004

C5aR 属于Class A GPCR家族的补体肽受体成员，该家族主要包括三个成员：C3aR、C5aR1和C5aR2。C5aR在人体的多种组织和细胞上广泛表达，包括免疫细胞、肺泡巨噬细胞、肝脏细胞、皮肤细胞、肾脏细胞等。当C5a与C5aR结合时，会激活细胞内的G蛋白偶联信号转导通路，从而触发一系列细胞反应。

C5a/C5aR 信号通路可促进血管通透性增强、凝血、促炎细胞因子释放以及中性粒细胞和其他髓系细胞的募集和活化。补体激活和高水平的 C5a 与多种炎症有关，如脓毒性休克、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）血管炎和病毒感染，如禽流感 A（H7N9）病毒感染和冠状病毒病（COVID-19）等。

补体系统是 COVID-19 的重要治疗靶点，DOI: 10.1038/s41577-021-00665-1

靶向C5a 和C5aR 的药物开发 

由于 C5a 和 C5aR 在炎症反应中起着关键作用，它们成为研究炎症性疾病和自身免疫性疾病治疗的一个潜在靶点。开发C5aR的拮抗剂或开发靶向 C5a 的中和抗体以降低下游的炎症通路已经成为新药研发的一个重要领域。科学家希望通过调节C5aR信号通路，来减轻炎症反应和疾病症状。

根据智慧芽新药情报库提供的在研药物信息，目前全球一共有8款 C5a 抑制剂处于研发阶段。本文获得紧急用药许可的 Vilobelimab 为 First-in-Class，InflaRx 正在申请 FDA 和 EU 的全面授权，并计划将 Vilobelimab 扩展到多个炎症相关适应症。

紧随 InflaRx 之后，舒泰神（北京）生物制药股份有限公司的单克隆抗体 BDB-001 处于临床2/3期、Alexion 制药公司的单克隆抗体 Olendalizumab 均处于临床2期。

热门适应症，除新冠重症患者外，还包括化脓性汗腺炎、肉芽肿伴多血管炎、坏疽性脓皮炎等。

C5aR1 拮抗剂方面，根据智慧芽新药情报库提供的在研信息，全球共25款靶向C5aR1 的拮抗剂项目。

以上数据来源于 智慧芽新药情报库 synapse.zhihuiya.com (7W+药物详情页面及10W+生物医药机构详情页数据情报已免费开放，无需注册登录即可查阅）

由凯莫森特里克斯股份有限公司 (ChemoCentryx) 开发的口服小分子拮抗剂 Avacopan，已先后获得包括日本、美国、欧盟等多国批准上市，用于治疗严重的抗中性粒细胞胞质（自身）抗体（ANCA）相关性血管炎。

值得一提的是，由诺和诺德公司原研开发的Avdoralimab，是一款单克隆抗体候选药物，能结合并抑制髓源性抑制细胞和中性粒细胞上表达的C5a受体（C5aR）活性。目前，该药物正在进行大疱性类天疱疮和慢性荨麻疹的临床2期研究。

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