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精神分裂症（Schizophrenia）是一种严重的慢性精神疾病，其主要特征是对现实的错觉和幻觉，情感、思维和行为的混乱，严重影响患者的日常功能。
精神分裂症终生患病率约为 1%，会缩短患者的预期寿命，并给医疗保健带来沉重负担。目前的主要治疗方法包括靶向多巴胺 D2 受体或调节多巴胺能神经递质。Chlorpromazine 是 1952 年发现的第一种抗精神病药物，最初被用作麻醉剂。自 1952 年以来开发的多种抗精神病药物主要都是多巴胺 D2 受体拮抗剂，但只有 70% 的患者对这些药物有反应。老一代典型抗精神病药物（如chlorpromazine, zulopenthixol, haloperidol）具有明显的神经系统副作用（迟发性运动障碍、肌张力障碍和运动迟缓）。新一代 "非典型抗精神病 "药物（如olanzapine, quetiapine, risperidone, ziprasidone）减少了神经系统副作用，这被认为是由于在多巴胺 D2 受体阻断的基础上增加了 5HT2A 受体拮抗剂。然而，非典型抗精神病药物的疗效相似，但仍有 30% 的患者对治疗产生耐药性，并增加了代谢综合症（体重增加、甘油三酯和胆固醇升高）的风险。来源于，DOI: 10.1021/acsptsci.2c000167月31日，Sumitomo 制药官网发布公告，公司的抗精神分裂症临床候选药物Ulotaront（SEP-363856）在近期的两项3期临床研究中 (DIAMOND 1 和 DIAMOND 2) 未达到主要终点。
来源于，www.sumitomo-pharma.com/
“住友制药公司和我们的合作方大冢制药公司对数据进行了初步分析，我们认为高安慰剂反应可能掩盖了这种创新分子的治疗效果。在精神科临床研究中，像 DIAMOND 1 和 DIAMOND 2 中出现的高安慰剂反应是有据可查的。DIAMOND 1 中的安慰剂反应尤其高。这些研究是在 COVID-19 大流行期间进行的，对这些数据的初步分析表明，COVID-19 对安慰剂反应产生了影响。我们将继续与大冢制药密切合作并分析数据，以确定下一步措施，并计划与美国 FDA 讨论如何根据这些结果继续开展工作。”
住友制药公司代表董事、总裁兼首席执行官 Hiroshi Nomura 说：
“两家公司相信，作为未来一种新的、潜在的治疗选择，ulotaront 可以满足精神分裂症治疗中尚未得到满足的需求，从而为患者和医护人员做出贡献。基于这些研究结果，大冢制药和住友制药将继续合作，探索ulotaront的各种可能性，并开发神经精神领域的其他候选药物，为全球精神障碍患者做出贡献。”
大冢制药株式会社总裁 Makoto Inoue 说：Ulotaront 是一款 5-HT1A 受体和 微量胺相关受体 1 (TAAR1) 双重激动剂，由住友制药公司开发，目前正在研究用于治疗精神分裂症、广泛性焦虑症和重度抑郁障碍的辅助治疗，其他适应症也在考虑之中。根据 clinicaltrials 统计，与Ulotaront 相关的临床研究一共26项，包括一系列今年6月底刚启动的临床3期研究。
据悉，2019年5月，美国食品药品管理局（FDA）授予 Ulotaront 治疗精神分裂症的突破性疗法认定。Ulotaront 是第一个也是唯一一个进入精神分裂症患者 3 期临床研究的 TAAR1 激动剂。它也是首个进入广泛性焦虑症 2/3 期临床研究的 TAAR1 激动剂，并可作为重度抑郁障碍的辅助疗法。来源于，DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00527TAAR1 是一种位于神经系统中的G蛋白偶联受体，属于G蛋白偶联受体超家族。2001 年，两个独立的研究小组在寻找与多巴胺和血清素受体相关的新型神经递质受体时偶然发现了 TAAR 受体。在人类身上共发现了六个不同的支系，在大鼠和小鼠身上发现了九个支系。
TAAR1受体广泛分布于中枢神经系统和外周组织，特别是在大脑的多个区域和神经元内。它与调节多种生物学过程有关，包括神经递质的合成、释放、转运和代谢等。
TAAR1在神经递质方面的功能非常重要。TAAR1受体主要与追踪胺类神经递质（如辅助胺和苯乙胺）相互作用，这些胺类在中枢神经系统中的浓度相对较低。激活TAAR1受体可以调节多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等神经递质的释放和代谢，从而影响神经传递、情绪调节和认知功能。2020年4月，Sumitomo 制药的美国子公司 Sunovion 团队在《新英格兰医学杂志》在线发表了一项关于 口服小分子 SEP-363856 用于临床治疗 精神分裂症的临床2期研究结果。该研究进行了一项随机对照试验，以评估 SEP-363856 对精神分裂症急性加重期成人患者的疗效和安全性。患者按 1:1 的比例随机分配接受 SEP-363856（50 毫克或 75 毫克）或安慰剂治疗，每天一次，为期 4 周。主要终点是第4周时阳性和阴性症状量表（PANSS；范围在30到210之间；分数越高表示精神病症状越严重）总分与基线相比的变化。
共有 120 名患者被分配到 SEP-363856 组，125 名患者被分配到安慰剂组。SEP-363856 组基线时的 PANSS 平均总分为 101.4 分，安慰剂组为 99.7 分，第 4 周时的平均变化分别为-17.2 分和-9.7 分。第4周时 CGI-S 和 BNSS 评分的降低与主要结果的降低方向基本一致。PANSS 总分与基线相比的最小二乘法平均值变化，来源于DOI: 10.1056/NEJMoa1911772SEP-363856的不良反应包括嗜睡和胃肠道症状；SEP-363856 组发生了一起心脏性猝死。试验组锥体外系症状的发生率以及血脂、糖化血红蛋白和催乳素水平的变化相似。2021年，Sunovion 团队在 《精神分裂症》杂志刊文，报道了SEP-363856 治疗精神分裂症的安全性和有效性 (为期 6 个月的开放标签扩展研究结果)。根据该研究报道，这项为期 26 周的开放标签扩展研究旨在评估 Ulotaront（25/50/75 毫克/天）对完成最初 4 周研究的患者的安全性和有效性。结果显示，延长期治疗26周后，观察到的PANSS总分与开放标签基线相比的平均变化为-22.6。TAAR1激动剂 Ulotaront的长期治疗完成率相对较高，不良事件特征为没有锥体外系相关不良反应，体重和代谢不良反应的发生率较低，对催乳素水平没有影响。
在接受 ulotaront 或安慰剂双盲治疗的 4 周和接受 ulotaront 开放标签治疗的 26 周期间，与双盲基线相比的平均变化。来源于，DOI: 10.1038/s41537-021-00190-z据悉，本次由 Sumitomo 制药和 Otsuka 联合公布的3期临床研究结果，均为多中心、随机、双盲、平行组、固定剂量研究。DIAMOND 1研究评估了ulotaront（50毫克/天和75毫克/天）与安慰剂相比的疗效、安全性和耐受性；而 DIAMOND 2研究评估了 ulotaront（75毫克/天和100毫克/天）与安慰剂相比的疗效、安全性和耐受性。在DIAMOND 1 研究中，随着时间的推移，所有三个治疗组的阳性与阴性综合征量表（PANSS）总分都有所下降，但在第6周时PANSS总分与基线相比的变化这一主要终点上，ulotaront 治疗组均不优于安慰剂治疗组 (接受 ulotaront 50 毫克/天和 75 毫克/天治疗的患者分别为-16.9 和-19.6，而接受安慰剂治疗的患者为-19.3)。 在 "DIAMOND 2 研究中，与安慰剂相比，75 毫克/天和 100 毫克/天的 ulotaront 治疗组在主要终点上没有表现出统计学意义上的显著改善。在第 6 周，与安慰剂相比，ulotaront 75毫克/天和100毫克/天治疗组患者的LS平均值分别为-16.4和-18.1，而安慰剂治疗组患者的LS平均值为-14.3）。在DIAMOND 1研究和DIAMOND 2研究中都观察到了较大的安慰剂效应，这可能掩盖了该分子的治疗效果。来源于，www.twitter.com
根据智慧芽新药情报库统计，目前靶向 TAAR1 的新药研发项目全球一共包括14项，均为小分子化药，临床适应症主要为精神分裂症、精神障碍、肥胖，以及重度抑郁等。
除单独靶向 TAAR1 外，同时靶向 TAAR1 和 5-HT2CR 或 5-HT1AR 的双重配体也是另辟蹊径的选择。以上数据来源于 智慧芽新药情报库 synapse.zhihuiya.com (7W+药物详情页面及10W+生物医药机构详情页数据情报已免费开放，无需注册登录即可查阅）
由罗氏原研、罗氏/基因泰克团队联合开发的 TAAR1 激动剂 Ralmitaront 有2项临床2期研究处于均处于终止状态。据悉，结果显示，ralmitaront 在精神分裂症急性加重患者的 2 期试验中未能显示出优于安慰剂的疗效 (NCT04512066)，目前正在进行一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照 2 期研究，研究其对精神分裂症相关阴性症状的疗效 (NCT03669640)。相关研究结果暂未公布，GPCR3D 将持续跟进报道。
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