靶向GPCR的治疗性抗体研究现状
靶向GPCR的抗体药发现及应用
抗GPCR的抗体发现：自身抗体
mAbs 可提供更好的特异性、给药频率和有限的中枢神经系统 (CNS) 穿透力，因此有可能与小分子药物在体内难以实现的挑战性靶点发生相互作用。 mAbs 在药物代谢动力学方面的患者间变异性较小，而且通过使用人源序列，从而去除潜在的 T 细胞表位，并选择适当的给药途径，可以降低免疫原性风险。 mAbs 不仅具有所需的选择性、良好的亲和力和更长的血清半衰期，还具有其他功能效应，这些效应由 Fc 区域特异性介导，并通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）参与细胞杀伤。 mAbs 还可以结合各种模式，如抗体片段、双特异性和多特异性形式以及抗体药物结合体 (ADC) 等。
除未披露的GPCR靶点外，在研抗体项目最多的靶点分别为：CCR8 (20 款)、CXCR4 (12 款)、C5aR1 (6 款)、GCGR (5 款)、CXCR5 (5 款)、CCR5 (4 款)、GLP-1R (4 款)、CB1 (4 款) 以及CCR7 (4 款)。不难看出，趋化因子家族成员占据了接近半壁江山。
趋化因子受体隶属于G蛋白偶联受体超家族，这些受体蛋白可与一种或多种趋化因子结合。而趋化因子是一大类小细胞因子，已发现许多趋化因子在胚胎发育、免疫细胞增殖、活化和死亡、病毒感染以及抗菌等领域具有其他造血和非造血作用。
根据结构，趋化因子又可按保守半胱氨酸的数量和排列分为四个亚类。CC、CXC 和 CX3C 趋化因子都有四个保守半胱氨酸，前两个半胱氨酸之间分别有 0、1 和 3 个氨基酸隔开；C趋化因子只有其他趋化因子中的第二和第四个半胱氨酸。
不同的趋化因子与趋化因子受体的识别，具有复杂的选择性机制：
趋化因子和趋化因子受体的表达会影响肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的招募，而肿瘤会利用这些细胞和机制来逃避或抑制天然的抗癌免疫反应，从而使癌症得以生长。
CC 趋化因子受体 8（CCR8）隶属于G蛋白偶联受体超家族成员，主要存在于肿瘤内具有高度免疫抑制作用的调节性 T 细胞（Tregs）亚群表面，它是免疫反应的调节因子。CCR8 在 TME 中的 Tregs 上特别上调，而在血液和正常组织中发现的 CCR8+ Tregs 水平较低。Tregs 在TME中通过多种机制发挥作用，包括抑制抗原递呈细胞功能、消耗白细胞介素2以及产生免疫抑制细胞因子和代谢产物。
研究人员正在使用非岩藻糖基化的抗 CCR8 抗体，这种抗体具有更强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性。因此，CCR8 抗体介导的 Treg 消耗会引起促炎反应，从而抑制肿瘤生长。目前多个研究结构正在探索将这种方法作为单一疗法以及与免疫检查点阻断疗法联合使用。
由百时美施贵宝公司开发的抗体产品 BMS-986340，目前处于治疗卵巢癌的临床 II 期阶段。BMS-986340 是一种 Fc 优化的非岩藻糖基化抗体，以静脉途径给药，通过靶向 CCR8 发挥作用于实体瘤治疗，包括转移性非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、胃食管交界癌、宫颈癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、胰腺癌、黑色素瘤卵巢癌、三阴性乳腺癌等。根据GlobalData的数据，卵巢癌II期药物进入 III 期的阶段转换成功率指标基准为26%。
除此之外，还有多款靶向 CCR8 的抗体产品用于治疗实体瘤的临床2期研究阶段，包括 LaNova Medicines 的LM108，Shionogi 的 S531011。在该赛道上的竞争者还包括 Gilead, Bayer, Abbvie, Amgen, InnoCare, Sloan Kettering Institute 等。毫无疑问，未来靶向 CCR8 的抗体药竞争将有可能成为最拥挤的 GPCR 抗体管线之一。
适应症方面，排名前10的适应症中有5个均为肿瘤性疾病、3个为代谢类疾病、2个为免疫性疾病。
全球仅两款靶向 GPCR 的抗体获批上市，分别是靶向 CCR4 的莫格利珠单抗 (Mogamulizumab) 和靶向CGRP 受体的依瑞奈尤单抗 (Erenumab) 。
莫格利珠单抗（Mogamulizumab (点击查看超链接), Poteligeo) 是一款特异性靶向CCR4的人源化、去岩藻糖基化修饰的IgG1型单克隆抗体，由日本的协和麒麟株式会社开发。通过与CCR4的N端结构域结合，mogamulizumab引起抗体依赖的细胞毒性。
Mogamulizumab最早于2012年在日本被批准用于治疗复发或难治的CCR4+成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATCL），并于2014年被批准用于复发或难治的CCR4+皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。
2018年8月和11月，FDA和EMA分别批准mogamulizumab用于治疗既往接受过至少一次系统性治疗后复发或难治性蕈样肉芽肿（MF）或塞扎里综合征（SS）的成年患者。
根据 2018 年发表于《柳叶刀-肿瘤学》杂志的临床3期研究成果，mogamulizumab 与小分子药物 Vorinostat 相比，能明显延长患者的无进展生存期，为皮肤T细胞淋巴瘤患者提供一种新的有效治疗方法。
依瑞奈尤单抗 (Erenumab (点击查看超链接))是诺华和安进制药公司共同开发和共同销售的一款可注射的人类单克隆抗体（mAb），用于预防治疗成人偏头痛。Erenumab属于选择性降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，用药方式为皮下注射。
Erenumab 最早于2018年在美国被批准用于治疗成人偏头痛，它是全球第二款，也是 FDA 批准的第一款靶向 GPCR 家族成员的单克隆抗体。目前，Erenumab 在中国处于申报上市阶段。
根据 Amgen 团队公布的一项为期5年的随机、开放标签临床研究，Erenumab 在预防和治疗偏头痛方面的具有长期疗效和安全性。
全球现有两款靶向 GPCR 的候选抗体药物处于申请上市阶段，分别是靶向 CCR5 的 Leronlimab；靶向 CD3 和 GPRC5D 的双特异性抗体 Talquetamab。
Talquetamab 是由强生公司开发的一款靶向 CD3 和 GPRC5D 的双特异性抗体，它具有脯氨酸、丙氨酸、丙氨酸支架，旨在最大限度地减少Fc受体结合，可同时与 GPRC5D 和 CD3 结合，通过T细胞募集和活化诱导杀伤表达 GPRC5D 的骨髓瘤细胞。
根据强生团队 2022 年发表于《新英格兰医学杂志》的临床1期研究结果，232 名接受 Talquetamab 治疗的患者，常见的不良反应是细胞因子释放综合症、皮肤相关事件以及口腔溃疡。
中位随访时间分别为11.7个月（接受405 μg 剂量）和4.2个月（接受800 μg 剂量），有应答的患者比例分别为70% 和64%。反应持续时间的中位数分别为 10.2 个月和 7.8 个月。
1 款由中国药企鸿运华宁 (Gmax)开发的靶向 GLP-1R 的抗体GMA102，处于临床3期研发阶段。
10 款由靶向多个 GPCR 的治疗性候选抗体处于临床2期阶段，分别靶向CCR2 (Plozalizumab)、mAChRs (NI-004)、CXCR1 (LY-3041658)、C5aR1 (Avdoralimab)、GCGR (Volagidemab)、ADCYAP1R1 (AMG-301)、ETA (Getagozumab)、SSTR2 (Tidutamab)、CB1 (Nimacimab)、CXCR4 (Ulocuplumab)。
处于研发早期（包括临床前和临床1期）的 GPCR 抗体项目共计98项，依然主要以肿瘤相关疾病为主，包括实体瘤、多发性骨髓瘤、血液瘤、非小细胞肺癌等。
双特异性抗体药物方面，多个管线围绕CD3，组合GPRC5D/SSTR2/ETA开发双特异性抗体，用于治疗多发性骨髓瘤；ETA 也分别与CD3/TGF-β 组合，分别用于治疗卵巢癌/非纤维化药物；LRP5-FZD4 与FZD5-LRP6 组合被用于开发糖尿病性视网膜病变和溃疡性结肠炎。
纳米抗体方面，行业领导者Ablynx 正在致力于开发靶向 CXCR3 的纳米抗体，用于肾脏疾病治疗，该项目处于临床1期阶段。 延伸阅读 礼来：GLP-1R 和 GIPR 双重激动剂替尔泊肽的临床肥胖治疗效果达到历史性高点
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