甲状旁腺功能减退症：靶向PTH1R 的小分子激动剂开发进展

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疾病背景：甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症（Hypoparathyroidism）是一种内分泌疾病，主要是由于甲状旁腺（位于颈部附近的腺体）分泌甲状旁腺激素（PTH）不足或功能异常引起的。

来源于，DOI: 10.1038/nrdp.2017.55

甲状旁腺功能减退症的临床症状包括手部和口唇的轻度或严重的抽搐和痉挛、神经系统症状、骨骼问题 (如骨质疏松) 及胃肠道问题等。甲状旁腺功能减退症如果不及时治疗，可能导致严重的并发症，如癫痫、精神障碍、心律失常、甚至危及生命。

来源于，DOI: 10.1038/nrdp.2017.55

目前，针对甲状旁腺功能减退症的主要临床治疗靶点为 PTH1R (开发更安全有效的人工合成PTH或类似物或口服型小分子 PTH1R 激动剂）、维生素D 受体 (一种核受体、维生素 D 受体激动剂能够控制钙和骨代谢，并调节多种细胞类型的生长和分化)。

靶点介绍：PTH1R

甲状旁腺激素1型受体1 (PTH1R) 属于 Class B G蛋白偶联受体家族成员，该受体可被两种不同的内源性多肽激动剂激活，即甲状旁腺激素（PTH）和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP)，并激活 Gs、Gq 和 β-arrestin，从而调节多种信号通路并发挥不同的生物效应。

研究表明，PTH 能调节骨骼和肾脏的钙磷平衡，而 PTHrP 则调节发育中骨骼和其他组织的细胞增殖和分化。天然的 PTH 及改良形式的激动剂多肽可诱导大量同化骨形成，并被用于骨质疏松症的临床治疗。因此，PTH1R 也被认为是治疗甲状旁腺功能减退症和骨质疏松症的关键靶点，可通过注射 PTH 或 PTHrP 类似物进行治疗。

根据统计，目前全球靶向 PTH1R 进行治疗性药物开发的项目一共84项。不难理解，药物类型主要以重组多肽、生物类似药、激素等为主，小分子化药仅占据少量。

B 类 GPCR 天然配体是肽类激素，肽类激素一方面通过与受体跨膜结构域内的一个较大的开放口袋结合来激活受体，另一方面，也需要细胞外结构域的参与高亲和力的配体-受体相互作用。因此，针对 B 类 GPCR 药物开发主要以生物类似药或重组多肽为主，这与目前市场上靶向 Class A 家族 GPCR 成员主要为小分子化药的趋势有较大差别。

B 家族 GPCR 属于肽类激素受体，是常见的多种代谢类疾病的药物靶点，包括骨质疏松症、2 型糖尿病、肥胖症、心血管疾病、偏头痛等。如何开发靶向 B 家族 GPCR 的口服药物，以提高患者的生活质量、改善副作用和降低成本，仍然具有一定的挑战性。

行业资讯

目前有两款靶向 PTH1R 用于临床治疗甲状旁腺功能减退症的候选药物，处于临床1期研究阶段，分别是MBX 生命科学的PTH1R 激动剂 MBX-2109 和Chugai 制药的PTH1R 激动剂 PCO-371 。

2016年，Chugai 制药在《自然-通讯》杂志撰文，发表了公司开发的一款用于治疗甲状旁腺功能减退症的口服活性小分子 PTHR1 激动剂 PCO-371。PCO371 是一种新型口服活性小分子，可作为 PTHR1 的完全激动剂。给骨质疏松大鼠口服 PCO371 可显著增加骨转换率，但骨量的增加有限。在低钙血症大鼠中，PCO371 可恢复血清钙水平而不增加尿钙，其效果比注射 PTH 更强、更持久。这些结果表明，PCO371 可以为包括甲状旁腺功能减退症在内的 PTH 相关疾病提供一种新的治疗选择。

据悉，PCO371 是通过细胞水平的功能实验筛选获得，它能够刺激表达 PTH1R 的 COS-7 细胞产生 cAMP 以及增强磷脂酶 C 的活性。PCO371 对 PTH1R 的作用主要通过与跨膜区相互作用，而不受受体胞外结构域的影响。

来源于，DOI: 10.1038/ncomms13384

PCO371 不仅能剂量依赖性地增加 Fos、骨钙素和核因子-κB 配体受体激活剂等骨相关信使 RNA 的表达，而且能剂量依赖性地降低骨保护素和硬骨素的 mRNA 的表达。

来源于，DOI: 10.1038/ncomms13384

另外，PCO371 能够在胎鼠长骨器官培养物中诱导类似于 PTH 的骨吸收活性，使用 1 μmol l-1 或更高浓度的 PCO371 与 hPTH(1-34) 一样，均能够刺激预标记骨释放同位素标记的 45Ca 。

来源于，DOI: 10.1038/ncomms13384

更重要的是，作者研究了  PCO371 与 alfacalcidol 联合治疗低钙血症甲状旁腺切除大鼠模型的效果。单用 75 ng kg-1 的 alfacalcidol 可使血清钙正常化到目标治疗范围内或高于目标治疗范围，但伴随着大量的尿钙排泄。每天一次口服 6 mg/kg-1 的 PCO371 加 38 ng kg-1 的 alfacalcidol 可将血清 Ca 提高到与单独服用 75 ng kg-1 的alfacalcidol 相当的水平。PCO371 和alfacalcidol 的组合可以降低 alfacalcidol 的剂量，从而减少尿钙的排泄。这表明，PCO371 可用于治疗甲状旁腺功能减退症，既可作为单一疗法，也可作为常规疗法的附加疗法。

来源于，DOI: 10.1038/ncomms13384

2020年，Chugai 团队继续在《药物化学》杂志撰文，小分子 hPTHR1 激动剂 PCO371 及其先导化合物 1 (CH5447240) 可使甲状旁腺切除的大鼠产生类似 PTH 的降血钙、降胆汁活性。该化合物目前正在进行治疗甲状旁腺功能减退症的 1 期临床研究。

PCO371 的分子机制

6月7日、7月31日，《自然》杂志相继发表两项研究成果，利用冷冻电镜结构研究技术解析 PCO371 作用于 PTH1R 的分子机制。

在第一篇文章中，来自日本东京大学、千叶大学、东北大学及Chugai 团队联合撰文，首次报道了 PTH1R 激动剂 PCO371 结合的 PTH1R-Gs 复合物的冷冻电镜结构。

让人惊讶的是，PCO371 与 PTH1R 的结合口袋位于经典的胞内G蛋白结合口袋，并直接与 Gs 相互作用。PCO371 稳定了跨膜螺旋 6 明显向外弯曲的构象，可以解释该化合物具有 G 蛋白信号通路偏向性而非 β-arrestin。此外，PCO371 与高度保守的细胞内口袋结合，激活了 15 个 B1 类 GPCR 中的 7 个，提供了一个新的、保守的细胞内激动剂结合口袋，并为受体下游的偏向信号机制提供了结构基础。

来源于，DOI: 10.1038/s41586-023-06169-3

第二篇文章中，来自中国科学院上海药物所的 H. Eric Xu 教授实验室，无独有偶，该文章报告的小分子激动剂 PCO371-PTH1R-Gs复合物的高分辨率结构，与前一篇文章非常相似。

小分子 PCO371 结合在 PTH1R-Gs 的细胞质界面。有趣的是，PCO371 结合口袋的残基在 B 类 GPCR 中是保守的，PTH2R的一个残基突变和 GLP-1R 的两个残基突变可使这些受体对 PCO371 的激活做出反应。这些结果为设计 PTH1R 和 B 类 GPCR 其他可能成员的小分子激动剂揭示了一个独特的结合位点，并定义了一种只对 G 蛋白偏向性激活而不对 β-arrestin 信号转导具有特异性的受体构象。

来源于，DOI: 10.1038/s41586-023-06467-w

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