ENB Therapeutics: 公布靶向 ETB 受体开发抗肿瘤药物的积极临床数据

话题建议、询问交流、商务推广等，欢迎添加小编助手微信号: GPCR3D

前篇阅读

往期推荐

最新资讯

当地时间7月21日，ENB Therapeutics 公布了其在研的选择性 ETB 受体拮抗剂  与默克公司的抗 PD-1 疗法 KEYTRUDA® (pembrolizumab) 联用，治疗难治性晚期实体瘤患者的临床1b期安全性和有效性数据。

结果显示，在剂量递增研究中，ENB-003 与 pembrolizumab 联用的耐受性良好，6个给药组别均未出现剂量限制性毒性。最常见的治疗突发不良反应包括疲劳（28.2%）、便秘（26.1%）、腹痛（26.1%）、恶心（23.9%）、贫血（17.4%）和腹泻（17.4%）。

在所有6个组别 (第1-5组 ENB-003 剂量范围为 150ug-1000ug; 第6组 ENB-003 剂量为 2000ug) 中，均表现出良好的初步疗效信号，约33%的疾病控制率。疗效似乎与 ETB 受体的表达有关，在第 6 组中，ETB 高表达患者的疾病控制率为 83%，ETB 低表达患者的疾病控制率为 0%。

另外，铂金难治/耐药微卫星稳定的 ETB 高表达卵巢癌患者的所有组别中疾病控制率约为 80%。下图为代表性的卵巢癌患者的连续 CT 图像。

“ENBOLDEN-101 首次临床1期研究的完成是我们公司的一个重要里程碑。在标准疗法难治的重症癌症患者中取得的研究结果令我们倍受鼓舞。我们的数据表明，该疗法对以往免疫疗法无效的患者有潜在疗效，并支持进一步的临床开发。我们非常感谢患者及其家属参与我们的研究。”

ENB Therapeutics 公司总裁、首席科学官兼联合创始人 Sumayah Jamal 说:

基于已有的研究成果，ENB Therapeutics 已启动新阶段的临床2期研究，旨在评估 ENB-003 联合pembrolizumab治疗标准疗法难治性癌症的安全性、耐受性和疗效，包括MSS R/R卵巢癌、MSS胰腺癌、抗PD1难治性HNSCC、抗PD1难治性黑色素瘤和抗PD1难治性TNBC。

ENB-003 的临床前研究数据

以下素材来源于 ENB Therapeutics 2022年公布的研发材料：

适应症1: 抗PD1药物耐药的不可切除转移性黑色素瘤

适应症2: 化疗耐药的不可切除性胰腺癌

适应症3: 铂金难治性/铂金耐药性上皮性卵巢癌

其它数据：ENB-003提高了 CAR-T 细胞疗法和 PD-1 抑制剂在多种癌症类型的实体瘤中的疗效。

关于ENB Therapeutics

ENB Therapeutics 是一家处于临床阶段的生物制药公司，正在专注于开发靶向 ETB 受体的选择性拮抗剂药物，以克服实体瘤患者对 CAR-T 和免疫检查点抑制剂等免疫疗法的耐药性。

ETB 会导致癌症生长失控，促使癌症在体内扩散，并阻止免疫系统检测和杀死癌细胞。公司在 ENB 的主要候选产品 能特异性阻断 ETB 受体，有望提高 CAR-T 疗法和抗 PD1 疗法在实体瘤中的疗效。

ENB-003目前正在与默克公司合作进行1/2期临床试验。

关于内皮素受体

内皮素（Endothelin, ET）是一种强效肽类血管收缩剂，1988 年由 日本科学家Yanagisawa 及其同事发现。它通过对血管、心脏和肾脏的作用来调节血压。

ET 肽家族中共有3个成员，包括 ET-1、ET-2 和 ET-3。这些ET肽各长 21 个氨基酸，链内有两个二硫键限制其整体结构，羧基末端序列是其活性所必需的。

来源于，DOI: 10.1038/s41569-019-0176-3

人体共有两种类型的 ET 受体，ETA 型受体（ETA）与 ET-1 和 ET-2 的结合亲和力高于与 ET-3 的结合亲和力；ETB 型受体（ETB）与这三种异肽的结合亲和力相当。 

内皮素受体 ( ETA 和 ETB ) 因参与血管张力生理调节的强效血管收缩作用而广为人知。内皮素在肺部的过度分泌可导致肺动脉高压。内皮素受血流、机械拉伸或 pH 值等理化因素的自分泌调节，并触发生长因子的产生。

慢性内皮素刺激也被证明与多种人类心血管、炎症、纤维化和肿瘤疾病有关。此外，内皮素还可能在心力衰竭、肾功能不全、脓毒性休克、动脉粥样硬化和出血相关脑血管疾病等病症中发挥作用。

目前，多家公司正在筛选靶向 ETA 和 ETB 进行拮抗剂，其中包括 ETA 受体选择性拮抗剂、ETB 受体选择性拮抗剂或双重拮抗剂。多款内皮素受体拮抗剂已被批准用于治疗这种疾病。

关于内皮素受体与抗肿瘤药物

除高血压病症外，内皮素受体还具有与细胞增殖和凋亡等基本细胞过程相关的多种功能。

ET1 的异常表达或内皮素受体或其相关信号回路的过度表达可通过自分泌和旁分泌机制促进肿瘤的发生和发展。这些改变机制可能来自遗传和表观遗传学变化。 另外，ET1 信号与其他生长因子通路之间错综复杂的串扰网络推动着肿瘤的发展。这包括内皮素受体与表皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体之间的相互影响。

来源于，DOI: 10.1038/nrc3546

ET1 信号可促进细胞增殖、存活、上皮细胞向间质转化、新生血管形成、免疫细胞反应以及抗药性，其作用方式与具体情况有关。因此，内皮素受体也成为癌症治疗的关键靶点。

下图为部分人类恶性肿瘤中内皮素受体的表达情况。

根据  统计，目前全球有多款靶向 ETA 或 ETB 的临床候选药物，用于不同类型的实体瘤研究，包括伊利诺伊大学开发的 ETB 受体拮抗剂  用于乳腺癌研究、ENB 医疗开发的选择性ETB 受体小分子拮抗剂 均处于临床研究阶段。

中国创新药企鸿运华宁正在进行的 GMA202，是一个由靶向 ETA 受体的抗体和靶向 CD3 的抗体片段组成的 M-Body 分子。据报道，GMA202 通过将激活的T细胞和高表达 ETA 受体的卵巢癌细胞配对来达成一个独特和精准的肿瘤免疫治疗效果。

 (DEDN6526A) 是一款由基因泰克公司开发的 ADC 产品，使用 ETB 受体作为与 MMAE 连接的 mAb 靶点。临床前研究显示，RG-7636 对表达 ETB 受体的肿瘤异种移植显示出剂量依赖性抗肿瘤活性。临床1期研究显示，RG-7636 对黑色素瘤患者具有抗肿瘤活性。

延伸阅读

原创文章，如需转载，请联系小编 (微信号: GPCR3D) 授权许可！

点在看，让更多看见。

本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表相关疾病治疗立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。