“被退回” 的高血压治疗药物，是否能在 Idorsia 手中腾飞？

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近日，百济宣布，与诺华签署有关 Tislelizumab（替雷利珠单抗）合作的《共同终止和释放协议》，共同终止授权协议。

无独有偶，9月6日，瑞士药企 Idorsia Pharmaceutical (Idorsia) 公司宣布，公司已与杨森制药公司旗下的杨森生物技术公司（Janssen Biotech) 达成协议，重新获得 (“被退回”)  的权利。

作为回报，Idorsia 将支付杨森生物技术公司约 3.06 亿瑞士法郎 (前提条件为：美国 FDA 和欧洲 EMA 批准 Aprocitentan 的上市申请)。同时，Idorsia 正着手确定实现 aprocitentan 价值最大化的最佳方法。

是由 Idorsia 公司正在开发的一款新型口服双重内皮素受体拮抗剂，能有效抑制 ET-1 与 ETA 和 ETB 受体的结合。据悉，Aprocitentan 药物间相互作用的可能性较低，其作用机制非常适合抵抗性高血压的病理生理学。

“我很高兴我们就 Aprocitentan 重返 Idorsia 公司达成协议。Aprocitentan 具有显著的、有临床意义的持续降压疗效和良好的安全性，尤其适合高危的抵抗性高血压患者。彻底改变内皮素受体拮抗剂的使用方法是 Idorsia 团队的强项。我们现在将确定最佳方法，最大限度地发挥我们的新型抗高血压疗法的价值。”

Idorsia 公司 CEO Jean-Paul Clozel 说：

缘起世纪联姻

2017年1月26日，强生公司公司宣布向瑞士药企 Actelion 发起全现金要约收购，以每股 280 美元的价格 (合计300亿美元现金) 收购 Actelion 的全部流通股。

作为交易的一部分，Actelion 将把其药物研发业务和早期临床开发资产分拆到一家新成立的瑞士生物制药公司 Idorsia。Idorsia 公司在瑞士证券交易所上市，强生公司最初将持有研发新公司 16% 的股份。

2017年11月，新成立的 Idorsia 宣布与强生公司旗下的杨森生物技术公司就Aprocitentan 展开合作。Idorsia 将得约 2.3 亿美元的里程碑付款；Idorsia 和杨森生物技术公司平摊 aprocitentan 临床3期试验阶段的开发成本；Idorsia 有权获得未来潜在净销售额的特许权使用费。

Aprocitentan 的最新临床数据

2022年11月，Idorsia 与强生公司团队在《柳叶刀》杂志撰文，报道了 aprocitentan 用于治疗难治性高血压的临床3期研究数据。结果表明，在难治性高血压患者中，aprocitentan的耐受性良好，第 4 周的降压效果优于安慰剂，第 40 周的降压效果持续有效。

数据显示，在参与研究的 730 名患者中，第一阶段4周治疗后，aprocitentan 12.5 mg、aprocitentan 25 mg和安慰剂的收缩压最小平方均值变化分别为 -15.3 mm Hg、-15.2 mm Hg和-11.5 mm Hg。与安慰剂相比，差异分别为-3.8mm Hg 和-3.7 mm Hg。停药4周后，安慰剂与 aprocitentan 相比，收缩压明显升高 （5.8 mm Hg）。

最常见的不良事件是轻度至中度水肿或体液潴留，7名接受阿普西坦治疗的患者因此而停药。试验期间共发生了11例治疗突发死亡事件，研究人员认为这些死亡事件均与研究治疗无关。

基于这份积极的临床3期研究数据，Idorsia 与强生公司分别于 22 年 12 月和 23 年 1 月在美国和欧盟提交 Aprocitentan 的上市申请。

关于内皮素受体

内皮素（Endothelin, ET）是一种强效肽类血管收缩剂，1988 年由 日本科学家Yanagisawa 及其同事发现。它通过对血管、心脏和肾脏的作用来调节血压。

ET 肽家族中共有3个成员，包括 ET-1、ET-2 和 ET-3。这些ET肽各长 21 个氨基酸，链内有两个二硫键限制其整体结构，羧基末端序列是其活性所必需的。

以 ET-1 为例，翻译后的 ET-1 以前体的形式存在，它在内皮素转化酶（ECE）的作用下，通过蛋白酶解加工，从无活性的前体生成成熟肽，这为抑制 ET-1 的生成和作用提供了一条潜在途径。

来源于，DOI: 10.1038/s41569-019-0176-3

人体共有两种类型的 ET 受体，ETA 型受体（ETA）与 ET-1 和 ET-2 的结合亲和力高于与 ET-3 的结合亲和力；ETB 型受体（ETB）与这三种异肽的结合亲和力相当。 

下图显示了 41 种成年小鼠组织中编码 ETA 受体的 mRNA 和 ETB 受体 mRNA的相对表达量。ETA 受体在心血管和肺组织中高表达，而 ETB 受体在脑组织中高表达。

来源于，DOI: 10.1038/s41569-019-0176-3

关于内皮素受体拮抗剂

内皮素受体因参与血管张力生理调节的强效血管收缩作用而广为人知。内皮素在肺部的过度分泌可导致肺动脉高压。内皮素受血流、机械拉伸或 pH 值等理化因素的自分泌调节，并触发生长因子的产生。

另外，慢性内皮素刺激也被证明与多种人类心血管、炎症、纤维化和肿瘤疾病有关。此外，内皮素还可能在心力衰竭、肾功能不全、脓毒性休克、动脉粥样硬化和出血相关脑血管疾病等病症中发挥作用。因此，作用于内皮素受体的药物可能有益于多种疾病的治疗。

来源于，DOI: 10.3390/jcm9030824

目前，多家公司正在筛选靶向 ETA 和 ETB 进行拮抗剂，其中包括 ETA 受体选择性拮抗剂、ETB 受体选择性拮抗剂或双重拮抗剂。多款内皮素受体拮抗剂已被批准用于治疗这种疾病。

相关药物研发现状

根据统计，FDA 批准的 ETA 或 ETB 拮抗剂一共有5款，包括  (2001年，双重拮抗)、Sitaxentan (2006年，已撤回)、 (2007年，ETA 受体选择性)、 (2013年，双重拮抗)、 (2023年，ETA+AT1R 双重拮抗)。

23 年 2 月，一款靶向内 ETA 受体和血管紧张素 II (Ang II) 1 型受体 (AT1R) 的双重拮抗剂 Filspari () ，获得FDA 批准上市。该药适用于患有原发性免疫球蛋白A肾病且病情可能迅速恶化的成人，可减少蛋白尿 (FDA 批准内皮素 A 型受体和血管紧张素 II  1 型受体的双重拮抗剂Sparsentan用于治疗原发性免疫球蛋白A肾病)。

23 年 5 月，由生物制药公司 Pharmazz 开发的一款靶向 ETB 受体的选择性拮抗剂药物  注射液在印度获批上市，用于治疗急性脑缺血中风患者 (印度：批准全球首款 ETB 选择性激动剂用于治疗急性脑缺血中风)。

9月14日， Pharmazz 公司与印度药企 Sun Pharma 达成许可协议，Sun Pharma 将有权在印度以 Tyvalzi™ （ ）品牌销售 Sovateltide。Pharmazz 将有权获得预付款和里程碑付款，包括特许权使用费。

关于内皮素与抗肿瘤药

除高血压病症外，内皮素受体还具有与细胞增殖和凋亡等基本细胞过程相关的多种功能。

ET1 的异常表达或内皮素受体或其相关信号回路的过度表达可通过自分泌和旁分泌机制促进肿瘤的发生和发展。这些改变机制可能来自遗传和表观遗传学变化。 另外，ET1 信号与其他生长因子通路之间错综复杂的串扰网络推动着肿瘤的发展。这包括内皮素受体与表皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体之间的相互影响。

来源于，DOI: 10.1038/nrc3546

ET1 信号可促进细胞增殖、存活、上皮细胞向间质转化、新生血管形成、免疫细胞反应以及抗药性，其作用方式与具体情况有关。因此，内皮素受体也成为癌症治疗的关键靶点。

下图为部分人类恶性肿瘤中内皮素受体的表达情况。

根据  统计，目前全球有多款靶向 ETA 或 ETB 的临床候选药物，用于不同类型的实体瘤研究，包括伊利诺伊大学开发的 ETB 受体拮抗剂  用于乳腺癌研究、ENB 医疗开发的选择性ETB 受体小分子拮抗剂 均处于临床研究阶段。

中国创新药企鸿运华宁正在进行的 GMA202，是一个由靶向 ETA 受体的抗体和靶向 CD3 的抗体片段组成的 M-Body 分子。据报道，GMA202 通过将激活的T细胞和高表达 ETA 受体的卵巢癌细胞配对来达成一个独特和精准的肿瘤免疫治疗效果。

 (DEDN6526A) 是一款由基因泰克公司开发的 ADC 产品，使用 ETB 受体作为与 MMAE 连接的 mAb 靶点。临床前研究显示，RG-7636 对表达 ETB 受体的肿瘤异种移植显示出剂量依赖性抗肿瘤活性。临床1期研究显示，RG-7636 对黑色素瘤患者具有抗肿瘤活性。

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