靶向 GPCR 药物开发的全球十大药企之辉瑞 (2)

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本系列文章旨在对全球十大药企在靶向 GPCR 的药物研发管线方面的数据进行简要分析，提取部分信息供读者阅读和交流。相关统计数据来源于智慧芽全球新药情报库 ((点击图片查阅)

1. Pfizer

2023年，辉瑞公司公布的药物及管线信息，公司 6 大重点研发板块：抗感染、炎症与免疫学、内科学、肿瘤学、罕见病/非恶性血液病、疫苗学。

根据数据库统计，Pfizer 公司历史相关的GPCR 药物研发项目共计74项，其中已获批上市药物46项 (占比62.2%)。处于临床研究阶段的药物：临床1期5项，临床2期7项，临床3期3项，申请上市1项。

已上市药物中，主要的GPCR 类靶点及适应症分别为：

mAChRs (4款拮抗剂，用于治疗神经源性逼尿肌过度活动、腹泻、胆道运动障碍、帕金森病等)、ADRA1 (3款拮抗剂，用于治疗高血压、前列腺增生等)、H1R (3款拮抗剂，用于治疗过敏、鼻炎、焦虑、抑郁等)、Opioid receptor (3款激动剂，用于治疗疼痛、麻醉等)、PTGFR (2款激动剂，用于治疗青光眼、高眼压症、人工流产等)、M2R+M3R (2款拮抗剂，用于治疗膀胱过度活动症)、EP2 (2款激动剂，用于治疗关节炎、类风湿性关节炎等)、P2Y12R (2款拮抗剂，用于治疗血栓栓塞)、D2R (1款激动剂，用于治疗高催乳素血症、泌乳障碍等)、M2R (1款拮抗剂，用于治疗室性心律失常)等。

最近的一次辉瑞公司获批上市的药物为今年3月被美国 FDA 批准上市的Zavegepant (Zavzpret)，这是全球首个也是唯一一个降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂鼻喷雾剂，用于成人偏头痛的急性治疗 (点击图片查看详情)。

2022年5月，辉瑞宣布斥资总计约116亿美元的现金收购辉瑞尚未持有的所有Biohaven 流通股，合并 Biohaven 在靶向 CGRP 治疗偏头痛方向的研发管线。包括两个关键临床产品  (该药已在美国已获得批准，商品名为NURTEC® ODT，用于偏头痛的急性治疗和偶发性偏头痛的预防治疗) 以及 Zavegepant。

2018 年，辉瑞公司开发的一款 拮抗剂  获批上市，用于治疗成人急性髓性白血病。这也是继  的  (2012年获批上市，治疗基底细胞癌) 和  的  (2015年获批上市，治疗基底细胞癌) 之后，美国 FDA 批准的第三款靶向 Smoothened 受体的拮抗剂药物。

  是由辉瑞公司开发的一款靶向 CCR5 受体的小分子拮抗剂，于 2007 年获批上市，用于治疗HIV 感染。

下图为 Maraviroc 开发时间线:

2009年，葛兰素史克和辉瑞宣布联合注资成立一家专注于开发 HIV 治疗性药物的公司ViiV Healthcare，成立初期葛兰素史克持股85%，辉瑞公司持股15%。据悉，ViiV Healthcare 100% 致力于 HIV 药物和研究，完全专注于受 HIV 和 AIDS 影响的人群。目前已上市的相关产品约17项，仍有多款药物处于临床研究阶段。

1款申请上市药物为 ，这是一款S1PR1+S1PR4+S1PR5 非选择性激动剂，原研机构为 Arena Pharmaceuticals。2022年，Pfizer 宣布斥资67亿美金收购 Arena Pharmaceuticals，以将其治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的临床候选项目收入囊中。

2022年底，辉瑞公司宣布美国 FDA 已受理其 新药上市许可申请，预计FDA 将于2023年下半年作出审批。Etrasimod 也属于公司2023年度，炎症与免疫学方向最重要的产品。

23年4月，Pfizer 团队在《柳叶刀》撰文，发表了 Etrasimod 用于临床治疗溃疡性结肠炎的研究成果。

除溃疡性结肠炎外，公司正在围绕 Etrasimod 进行多项适应症的临床2期及临床3期研究，包括特异性皮炎、克罗恩病、斑秃、胆汁性肝硬化等。

据悉，云顶新耀于2017年从Arena获得了在大中华区和韩国开发、生产和商业化etrasimod 的独家权利。

3 款药物处于临床研究阶段：包括 D2R 激动剂 Aplindore Fumarate (已转让给Neurogen，用于治疗帕金森病)、GnRHR 激动剂 (用于治疗前列腺癌)、PGI2R 激动剂 Ralinepag (用于治疗结缔组织病、肺动脉高压等)。

Aplindore Fumarate 最初由 Wyeth Pharmaceuticals 开发用于临床治疗精神分裂症，之后 Wyeth 被辉瑞收购，该药也被辉瑞授权给 Neurogen 公司 (已于 2009 年被 Ligand 收购)，已进入治疗帕金森病和不安腿综合症的二期临床试验阶段。

 是一种含有9个氨基酸的合成促性腺激素释放激素（GnRH）肽类似物。与内源性十肽 GnRH 不同的是，Leuprorelin 含有一个 D-亮氨酰残基，这有助于将其循环半衰期从三四分钟延长至约三小时。根据辉瑞公司23年3月公布的临床3期研究数据，公司已上市的第二代雄激素受体抑制剂 XTANDI® (enzalutamide) 与Leuprorelin 联合用药， 可显著改善非转移性前列腺癌男性患者的无转移生存期，转移或死亡风险统计学显著降低58%。

8月25日，辉瑞宣布美国 FDA 已接受并授予其药品 Xtandi (基于 Xtandi 和Leuprorelin 的联合用药临床数据）补充新药申请（sNDA）的优先审评资格，用于治疗伴有高风险生化复发的非转移性去势敏感性前列腺癌患者。FDA预定于2023年第四季度完成审查。

Ralinepag 是由 Arena Pharmaceuticals 开发的一款靶向 PGI2R 的激动剂，被用于治疗肺动脉高压的临床研究。Arena Pharmaceuticals 原是一家总部位于加利福尼亚州圣迭戈市的美国生物制药公司，致力于发现作用于 GPCR 类靶点的临床药物。该公司开发的 "持续激活 GPCR 技术"（Constitutively Activated Receptor Technology，CART），可确定针对 GPCR 和其他类别受体的药物线索，用于确定能够作为受体抑制剂减少生物反应或作为受体激活剂增加生物反应的药物线索。

2021年，Arena 公司最重要的临床研究项目是正在进行肺动脉高压测试的 ralinepag 和正在进行炎症适应症评估的 etrasimod 以及用于治疗克罗恩病相关疼痛的 APD371。2022年3月，辉瑞公司对宣布完成对Arena的收购，将多个管线收入囊中。

辉瑞公司，临床1期～临床2期的主要的GPCR 类靶点，包括多款 Arena 公司的原研产品，例如 APD-418 (一款靶向 β3AR 受体的拮抗剂，用于治疗心脏衰竭）、Olorinab (一款靶向 CB2 受体的激动剂，用于治疗疼痛)、Temanogrel (一款靶向5-HT2A 受体的反向激动剂，用于治疗系统性硬皮病、心肌缺血) 以及 OP-352 (未公布具体靶点信息，用于临床治疗大便失禁和压力性尿失禁）。

值得一提的是，辉瑞公司的两款临床一期产品，PF-07258669 (一款靶向 MC4R 受体的拮抗剂，用于临床治疗厌食症) 和 PF-07054894 (一款靶向 CCR6 受体的拮抗剂，用于治疗溃疡性结肠炎和炎症性肠病)。

辉瑞公司的多款靶向 GPCR 的早期研发管线产品，都是与 Sosei Heptares 公司合作开发。

在多款临床前开发的药物管线中，吸引小编注意的主要有两款：PF-6870961 (一款靶向GSHR 受体的发向激动剂，用于治疗酗酒) 和 RQ-00201894 (一款靶向GPR38 受体的激动剂，用于治疗消化不良、胃轻瘫和术后肠梗阻)。

GSHR 是一款促生长激素释放激素受体，目前靶向该受体的药物已有3款药物上市，一款为合成多肽类激动剂 (Pralmorelin Hydrochloride，用于治疗生长激素缺乏症)，另两款分别为小分子激动剂 Macimorelin Acetate (用于治疗生长激素缺乏症) 和 Anamorelin Hydrochloride (用于治疗恶病质、厌食症)。一系列顶级药企，包括阿斯利康、葛兰素史克、百时美施贵宝、默克、诺和诺德等均在靶点有管线布局。

GPR38 又称为胃动素受体 (motilin receptor) ，胃动素（motilin）是由胃肠道细胞分泌的多肽激素之一，其特异性激活表达在内分泌器官、胃肠道等特定组织的胃动素受体。Motilin-MTLR信号通路对于维持移行性运动复合波至关重要，该信号通路对于调控人体胃肠道运动，激素分泌以及进食/饥饿信号至关重要。曾在该靶点上布局的研发机构包括，强生、礼来、葛兰素史克、艾伯维以及日本武田、麒麟、第一三共等。目前，研发最靠前的是葛兰素史克公司的 Camicinal Hydrochloride (临床2期阶段，用于治疗胃轻瘫)。

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