细数靶向 GPCR 药物开发的全球十大药企 (1)
本系列文章旨在对全球十大药企在靶向 GPCR 的药物研发管线方面的数据进行简要分析，提取部分信息供读者阅读和交流。相关统计数据来源于智慧芽全球新药情报库 (
数据库中共计 7751 项靶向 GPCR 的药物记录，药物数量排名前十的研究机构共计约 494 条 (占总比例 6.37%) 相关药物记录。
前十机构依次为：辉瑞 (1)、诺华 (2)、葛兰素史克 (3)、强生 (4)、艾伯维 (5)、阿斯利康 (6)、武田 (7)、礼来 (8)、默克 (9)、百时美施贵宝 (10)。
已获批上市的药物中，诺华 (43款) 和辉瑞 (43款) 名列前茅，葛兰素史克 (30款 )、 武田 (29款) 和 强生 (25款) 和 艾伯维(25 款)、位列第二梯度。
另外，即将迎来上市的候选药物共计两项：靶向 S1PR1+S1PR4+S1PR5 用于治疗溃疡性结肠炎的 Etrasimod (辉瑞)、靶向5-HT1A 用于治疗重度抑郁症的 Gepirone Hydrochloride (百时美施贵宝)。
治疗领域方面，神经系统疾病、内分泌及代谢性疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病位列前茅，过去 10 年热门的肿瘤治疗领域，在 GPCR类靶点方向热度相对较低。
热门适应症方面，哮喘、高血压、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、精神分裂症、心脏衰竭、肥胖、重度抑郁症、疼痛、阿尔茨海默病分别位列热门疾病前十位。
在热门适应症中，高血压药物 (获批34项，临床1-3期合计1项，申请上市1项)，可见前 10大机构基本已经放弃了开发高血压治疗性药物。
从临床2期到申请上市的适应症中，哮喘 (11项)、肥胖(10项)、慢性阻塞性肺疾病 (8项)、2型糖尿病 (7项)。
阿尔茨海默病在10大机构中无一上市药物，非在研项目 (10 项) 却遥遥领先，该方向的失败概率可见一斑。
药物类型方面，小分子化药 (占总比例 83.8%) 是最主要的类型，除此之外，合成多肽、诊断用放射药物、单克隆抗体、激素、生物药、CAR-T及核素偶联药物均有涉及。
以单克隆抗体为例 (靶向GPCR的抗体药发现及应用)，开发靶向 GPCR 的单克隆抗体具有一定的挑战性 (靶向GPCR的治疗性抗体研究现状)。热门的抗体开发靶点主要以趋化因子受体为主，包括CXCR1+CXCR2、CCR2、CXCR4、CCR8、CCR2+STING 等。不难理解，靶向 GPCR 进行抗体开发的热门的适应症为肿瘤相关疾病。ADC 产品方面，10大药企中仅有的两款产品分别为 (武田，靶向 GPCR 靶点的 ADC 产品系列 (2): TAK-500) 和 (阿斯利康和礼新，礼新医药与阿斯利康签订LM-305的独家许可协议)
合成多肽类药物，近年来成为研发的热点。10大药企中，开发合成多肽类药物的热门靶点包括GLP-1R、GIPR+GLP-1R、SSTR、GnRHR、GCGR+GLP-1R、SSTR+SSTR2+SSTR3+SSTR5、GHSR、CXCR4 和 NPY 受体。
重组激素方面，通常能够重组激素快速地进行靶点和适应症模型验证，相较而言，开发小分子药物则相对滞后。以 FSHR 和 PTHR 为例，这两个激素都已经有重组激素获批上市 (盘点：申请上市的 GPCR 靶向药物 (下))，而开发靶向性的口服小分子药物，则成为新兴生物技术公司竞相追逐的热门方向 (再看GPCR新药开发新贵：Septerna)。近年来，GLP-1R 口服小分子药物开发也成为2型糖尿病及肥胖方向新机会 (GPCR 药企巡展: Structure Therapeutics)。
热门靶点前十排名，经典的5大神经递质成员，组胺类 (H1R)、乙酰胆碱类 (mAChRs)、多巴胺类 (D2R、D1R) 和肾上腺素素类 (β2AR) 均有成员上榜。其次，还包括 S1PR1 (治疗多发性硬化症)、GLP-1R (2型糖尿病+肥胖)、GnRHR (前列腺癌+子宫内膜异位症) 和 NK1 (化疗引起的恶心和呕吐等)。
为更好地展现全球范围内正在进行临床研究的热门靶点，我们进一步地筛选临床1期到申请上市阶段的研究靶点。被10大跨国药企看好的热门靶点包括S1PR1 (6项)、D1R (6项)、OX2R (4项)、CXCR1+CXCR2 (4项)、κ-OR (4项)、GLP-1R (3项)、NK1 (3项)、GCGR+GLP-1R (3项)、H3R (3项) 和 GPRC5D (3项)。
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概述靶向GPCR 新药研发的机会与挑战
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