连环画 | 超级抗体

导读

     现实模仿电影?

    死亡率高达2/3的瘟疫

    幸存者血液中隐藏着的秘密

    一个超级抗体候选药的诞生

    一位华裔女科学家的黯然离场

    千千万万人的生存

    成为了他们的传奇

欢迎阅读“连环画”系列中的第三篇。以下是前两篇的链接：

“连环画”中的每一篇都会介绍一个最新生物医药技术或趋势。以图画为主，文字为辅。虽然无法做到系统全面，但希望能给读者带来一些启发。每篇文章只代表作者个人的观点或解读，与礼来亚洲基金的投资决定无关。

1.    《我是传奇》是2007年美国好莱坞出品的一部科幻影片。著名影星Will Smith出演男主角Robert Neville，一位曾服役于美国陆军的病毒学家。影片中，地球上的人类几乎被一种病毒灭绝。作为为数不多的幸存者之一，Neville和他的爱犬驻守在已被废弃、充满危险的曼哈顿，对抗孤独，呵护希望，并苦苦探寻抵抗病毒的治疗手段。

图片来源：imdb.com

2.      曼哈顿城中的危险来自于成千上百个类似僵尸的“夜魔”（Darkseekers）。他们昼伏夜出，凶猛嗜血。但这些夜魔也是由普通人感染了病毒后变成的。在此几年前，科学家改造了麻疹病毒用来治愈癌症（类似于今天的溶瘤病毒）。癌症被清除了，但病毒却突变失控，引起了比癌症更严重的瘟疫。接触到这种病毒的人中，90%死亡，9.8%变成夜魔，只有0.2%的人对该病毒免疫，不会出现任何症状。但这0.2%中的绝大多数人又被夜魔杀死。Neville就是地球上寥寥无几的逃过病毒和夜魔双重劫难的幸存者之一。那问题就来了：为什么Neville可以对这个病毒免疫，而别人不行？现实生活中，不同的人对相同的病毒或病原体会产生不同的免疫反应吗？回答这些问题的关键词是抗体多样性。

3.     我们生活在一个危险的世界中——每个人的身边隐藏着成千上万个的病原体。幸运的是，大部分人都具有强大的免疫系统，可以抵御这些病原的侵袭。B细胞和它们表达的千亿种抗体是免疫系统的一个重要武器——不管遇到什么样的病原，总会有一款抗体适合它。

图片来源：参考资料12，有改编

4.    我们通常提到的抗体多样性往往是指个体内的抗体多样性。从干细胞发育成Pre-B细胞的过程中，抗体重链V、D、和J基因的组合（图中显示的是重链。轻链中是V和J基因的组合）， VDJ基因（或VJ基因）之间拼接时的灵活性（随机增加P型或N型碱基序列），轻重链之间的组合配对，使我们每个人都至少有10¹¹种不同的B细胞 ，装备10¹¹种抗体。当某种抗原进入人体时，总有一种B细胞和其表面上的抗体能够识别它。这种B细胞在该抗原的刺激下，经历成熟、扩增等步骤，通过DNA复制时抗体基因的高频突变，又分化出不同的B细胞，从而衍生出一系列和该抗原有不同亲和性的抗体。基因高频突变使抗体多样性又增加了至少10倍。

图片来源：参考资料12和13

5.    但是，我们在这里强调的不是个体的抗体多样性，而是群体的抗体多样性。以免疫球蛋白重链的可变区基因(IGHV)为例，不同个体之间存在着巨大的差异：同样的基因片段在人口中有多至几十种变本，单核苷酸位点变异（SNV）遍布其中；拷贝数变本（CNV）也极其普遍，即使是相同的基因片段，在不同个体中其删减、插入或复制模式也大相径庭。IGH是人类最复杂的基因之一。随着近年来DNA长读测序技术的发展（普通NGS不适用）和Ig基因组参考序列的增多，我们就其在人口层面上的多样性和差异性也有了初步了解。抗体基因在不同种族间的差异尤为明显。无论是亚洲人、非洲人，还是欧洲人，都有自己特有的抗体基因变本。

图片来源：参考资料12和13

6.    抗体基因的差异导致了个体间表达抗体分布的不同，以及对同一病原免疫反应的差异。也就是说，每个人有自己独特的抗体“指纹”。在图中的例子中，人群A携带一个Ig基因片段的“蓝色”版本，人群B携带“红色”版本，而人群C的基因组则干脆删掉了这个基因片段。这样，在人群A中的体内抗体库中蓝抗体出现频率更大一些，B中红抗体出现频率更大，而C中蓝、红抗体都不产生。对同一病原，每个人群占主导地位的中和抗体分别为蓝、红和绿抗体。它们会各自结合同一病原的不同部位或不同表位。我们在研发针对病毒、细菌的疫苗时需要考虑到这种差异。未来一种可能的趋势是：疫苗研发开始个体化，或至少对不同种族、不同人群研发不同的疫苗。

图片来源：参考资料12和13

7.    在人口层面上的抗体基因多样性的第二个推论是，我们应该充分利用这种多样性来研发单抗药。开发全人源单抗的两个主要技术平台是转基因小鼠和噬菌体（或酵母、核糖体、哺乳类细胞）展示技术。在构建人源抗体转基因小鼠时，我们可以广泛取材，建立很多株小鼠，涵盖来自不同人群的抗体基因。同样，我们构建的各种展示技术的抗体片段库，也应该尽可能包括来自不同个体的基因。下一代转基因小鼠和展示抗体技术应该突破个体层面，而反映群体多样性。多样性越高，产生高效力、高成药性的抗体药的可能性也就越大。

8.    不同种族的抗体基因属于人类遗传资源。中国、俄国等都出台了管理人类遗传资源的条例，限制了境外组织采集境内遗传资源。在实施这些条例时，尺度的掌握是一个关键，应该使其即可以防止生物殖民、生物剽窃、数据藏私等行为，又不阻碍跨国公司或国际合作研发出对本国和全球患者更有效的治疗手段。

9.   抗体的群体多样性的第三个推论是对同一抗原，每人都可能会产生与众不同的抗体。这为“超级抗体”的出现提供了理论依据。当病毒瘟疫爆发时，在个别幸存者的体内会找到对抗该病毒的超级抗体。超级抗体需要满足三个条件：1）在病毒感染的幸存者体内发现；2）具有很强的中和该病毒的效力（potency）。效力不仅仅由抗体和病毒上的抗原的亲和性决定，还和靶向抗原的类别、结合表位的特点有关。3）除了效力外，超级抗体还要有“广度”（breadth）：不但能中和感染的病毒，还能抵挡同一属的其它种病毒。超级抗体为人类提供了一个对付病毒感染的强大武器。它可以被开发成单抗药，输入到不产生超级抗体的患者（被感染的绝大多数人）体内，从而铲除病毒。

10.     超级抗体的发现与利用离不开大规模筛选感染者血液的普及和单B细胞克隆技术的崛起，而后者又得益于两个技术的发展：单细胞分析技术和新一代DNA测序技术（NGS）。前文提到，开发全人源单抗的两个主要技术平台是转基因小鼠和抗体片段展示技术。最近几年，单B细胞克隆技术成为第三种流派。在接触了抗原后，每个患者或志愿者的B细胞被提取出来，通过流式细胞仪或微流控技术分拣成单细胞，其IgG（或可变区）的mRNA再通过单细胞RT-PCR扩增、NGS测序，IgG被克隆、表达。再经过多轮测试分析，最终从所有抗体中选出理想的克隆。筛选出的单抗因为是全人源、天然产生的，如果能够批量生产，就可以直接成药。单B细胞克隆技术的B细胞也可以来自人源转基因小鼠或其它动物模型，比如兔子或非转基因小鼠等。在非人源动物模型中通过单B细胞克隆技术找到的单抗，在成药前，还需要经过人源化等步骤。

图片来源：参考资料11

11.   单B细胞克隆技术已开始被很多生物制药公司使用，并各自发展为多条技术路线。但不管如何变化，这一技术对生物信息处理和高通量克隆表达系统都有很高的要求。

图片来源：参考资料17

12.  目前，处于研发阶段的超级抗体候选药物大部分来自单B细胞克隆技术。它们针对的适应症全部为病毒感染，由公司、政府、大学或公益组织开发。

图片来源：参考资料11，有改编

13.   现在我们以一个针对埃博拉病毒的项目为例，来了解一下超级抗体药的开发过程。埃博拉病毒疾病（EVD）是人类和非人类灵长类动物中的一种致命疾病。引起EVD的病毒主要位于撒哈拉以南非洲地区。人们可以通过直接接触携带埃博拉病毒的动物（蝙蝠或非人灵长类动物）、病人或死者而染病，以体液传染为主。EVD的主要症状包括发烧、头痛、腹痛、肌肉痛、疲劳乏力、腹泻、呕吐、出血等症状。EVD具有极强的传染性和致死率。

图片来源：CDC官网和参考资料9

14.  过去50年中，EVD曾在非洲大陆上多次爆发。2014-2016年在西非引起的瘟疫规模最大，有近3万人染病，1万多人死亡。

图片来源：参考资料10

15.   2018年，新的EVD在刚果共和国扩散，到现在还没有完全控制住。每周有上百起新的病例出现，致死率超过以往，高达67%。从2018年8月到现在，已有超过2千人因EVD丧生。让这一情况更加复杂的是，疫情中心、刚果的东北地区武装冲突不断——死于战火的人数和死于瘟疫的人数大致相当。

图片来源：参考资料9

16.    目前，市场上还没有被批准的EVD治疗药物。默沙东的V920疫苗虽然还未上市，在刚果已被用来（compassionate use）预防EVD——迄今已有将近20万人接种。针对已经被诊断为EVD的患者，目前有几个研发药物处于临床阶段。2019年8月，由美国国家卫生研究院（NIH）、世界卫生组织（WHO）及其他政府、公益组织在刚果开展的临床试验初步数据显示，在4个实验药物中，REGN-EB3和mAb114对EVD的疗效明显优于ZMapp和Remdesivir，致死率分别降至29%和34%。患者如果早期使用（症状出现4天之内）REGN-EB3和mAb114进行治疗，死亡率会更低，仅有6%和11%。在后续的临床试验中，患者将只接受这两种药物的治疗。这个临床试验能够进行本身就是一个创举——医护人员要面临埃博拉感染和战火的双重危险。其试验结果更是给世界带来了希望：埃博拉不再是无药可治的。

17.   但是，这四种候选药物都有一个共同的局限性。埃博拉病毒属中有五个属种，而它们只对一个（EBOV）有效。另外它们其中的三个抗体药需要大剂量使用。本文的主角MBP134则有望克服这些局限性。它是由两个超级抗体组成的复方药，尚未进入临床阶段。MBP134具有多重潜在优势: 高效力、广谱性、生命周期长（图19将有更多解释）、低剂量（便于研发方便使用的剂型，比如皮下注射）。下面让我们一起来回顾一下MBP134的早期开发历程。

18.     埃博拉属病毒是一种单链RNA丝状病毒，其表面镶嵌着很多糖蛋白（GP）。病毒被人体细胞内吞后，进入内体(endosome)。内体中宿主的半胱氨酸组织蛋白酶将GP切割、加工成GP_CL，暴露了GP上和内体膜上受体NPC1的结合位点。这进一步触发了病毒膜与内体膜的融合，从而导致病毒逃离内体，进入细胞质，控制细胞机器，完成病毒扩增。通过这种方式，埃博拉属病毒先攻击免疫细胞（巨噬细胞和树突状免疫细胞），引起细胞因子风暴，再破坏脾、肾、血管系统，最终导致休克，器官衰竭，甚至死亡。

图片来源：参考资料4和15

19.    埃博拉病毒属包括五种能够感染人的病毒成员，其中只有RESTV不会引起症状。这次在刚果爆发的EVD主要由EBOV引起，而在2013之前爆发的EVD瘟疫中，大约40%的病例是由BDBV或SUDV造成的。在研发抗体药时，GP成为主要靶标。如右图所示，病毒膜表面上的GP聚合体是由三个相同的GP蛋白分子构成。每个GP分子被切割成GP1和GP2亚基，两个亚基再通过二硫键相联。GP三聚体包含黏蛋白、聚糖帽、基部、柄部等结构域。病毒在人体内产生的抗体大部分靶向GP的聚糖帽结构域。这类抗体中和病毒的活性（降低病毒感染、裂解细胞的能力）一般不强，因此很难成药。这是因为（1）聚糖帽的多聚糖部分形成天然屏障，可以阻碍抗体接触靶向表位；（2）病毒还会产生一种游离的GP（sGP），作为诱饵靶标，吸走大量结合抗体。理想的抗体药应该是超级抗体：除了要具有很强的结合活性和中和活性，还需要拥有广度——最好能中和EBOV， BDBV，和SUDV等所有属种。这类抗体大多结合在GP上却不和sGP重叠的结构域，并且其靶向表位在几种病毒中高度保守。表位的高度保守也通常意味着这些氨基酸对GP蛋白的功能至关重要，是这些病毒的“练门”，所以不容易产生“逃逸突变”。这造就了超级抗体药的另外一个潜在优势: 生命周期长，不易产生耐药性。

图片来源：参考资料10

20.   在电影《我是传奇》中，男主角Neville知道自己之所以对灾难病毒免疫，是因为体内产生了中和抗体。他为了把这些抗体研发成抗病毒药，历尽曲折，甚至冒着生命危险去诱捕了一位夜魔，在自己的实验室里做单样本“临床试验”。他反复调整自己的血清，注射到她（非志愿者）的体内，试验不同的条件，直到影片末尾才看到成功的迹象。最后，Neville用生命换来的抗病毒血清拯救了人类。Neville也成为人们世世代代传颂的传奇。这毕竟是电影——科研过程被大大浓缩、简化了。

图片来源：youtube.com

21.    在现实中，从血液中找到中和抗体，再从中选出超级抗体是一个大海捞针的过程。把超级抗体变成药的过程也耗时耗力，需要跨越很多障碍。MBP134的研发就是一个比较典型的例子。志愿者45号是一位2014年埃博拉瘟疫的幸存者。科研人员从他/她的血液开始，层层分析、选拔，选出ADI-15878和ADI-15946两个超级抗体，再经过进一步改造，研发出鸡尾酒组合疗法MBP134^AF，目前即将进入临床阶段。

22.     从发现、优化、到在猴子模型中评估，MBP134^AF的开发已耗时4年，其阶段性成果主要在4篇论文中展示。埃博拉研究是一项昂贵而复杂的研究。任何涉及到病毒的工作必须由科学家在生物安全4级实验室里按着严格的规定执行，所以一个埃博拉项目花费的时间通常是别的科研项目的三倍。

23.    如此庞大的工程无法由一个团队单独完成。项目的合作方包括生物技术公司（Adimab和Mapp Bio）、政府部门（美国陆军传染病研究所和加拿大公共卫生机构）、学校（爱因斯坦医学院和德州大学医学分校）和研究所（Scripps研究所和Ragon研究所）。

图片来源：参考资料10

24.    这个项目在不同的阶段有不同的科研领头人。图中所示的是4篇论文中所有的通讯作者或联合通讯作者。

图片来源：各机构官网和LinkedIn

25.     故事从志愿者45号的85毫升血样开始。他/她在2014年EVD爆发时感染上了EBOV，但很快康复了。3个月之后，他/她的血样被拿来分析。在体外ELISA实验中，45号的血浆对重组EBOV GP蛋白（去掉了穿膜结构域）的结合活性远远高于普通健康人的血浆。

图片来源：下图来自参考资料3

26.    为了进一步分析45号血液中的大量B细胞和抗体成分，Adimab团队运用了公司开发的高通量技术平台——将单B细胞克隆技术和酵母表达系统结合起来，在保证每个抗体保持重轻链天然配对的情况下，既能做到全面分析，又便于操作。整个流程仅需15天。

图片来源：参考资料10

27.    Adimab团队从45号的85毫升血液中一共分离出600个表达IgG、能结合（荧光标记的）EBOV GP的B细胞，从中克隆出420个（70%）IgG抗体，其中能结合EBOV GP的有349个（58%）。为了模拟抗体在体内结和病毒的真实情况，但又减少不必要的费用和危险，合作者设计了一个体外分析方法：建立重组水疱性口炎病毒（rVSV）颗粒，让它们在膜表面分别表达EBOV、BDBV或SUDV的GP三聚体，再通过ELISA分析每个抗体和这些颗粒的结合活性。在这349个抗体中, 有37个和三种GP都能结合（右上图中的红线为阳性结合活性的门槛，设为阳性对照的1/3）。大部分结合EBOV-GP的抗体也能结合BDBV-GP，但只有小部分还能结合SUDV-GP。这是因为SUDV和EBOV的进化关系比BDBV与EBOV的进化关系更远（图19），蛋白的同源性更弱。图中也给出了37个抗体结合表位的分布。

图片来源：参考资料10

28.   不是所有的有结合活性的抗体都具有中和活性（防止病毒感染、破坏细胞的活性）。这37个抗体又进一步在体外细胞实验中被评估，测量在两种浓度下对rVSV-SUDV GP的中和活性。结果显示，37个抗体中有10个至少在最高浓度下对SUDV有中和活性，其中5个效力较高。这5个单抗进入下一轮筛选。它们当中有三个结合GP基部，还有两个分别结合柄部和聚糖帽。

图片来源：参考资料10和15

29.    5个单抗中只有ADI-15742和ADI-15878在两次给药的条件下（第0天小鼠腹腔内注射真正的病毒，第1天和第4天注射300微克的抗体，PBS用作对照），对感染了SUDV的小鼠有保护作用。DNA测序结果表明，这两个抗体来自于同一母代抗体，是高频突变产生的变本。

图片来源：参考资料10和15

30.    在豚鼠病毒挑战实验中，ADI-15878单一给药，在EBOV感染后只能提供部分保护，效果不如Mapp Bio研发的ZMapp鸡尾酒疗法。要想获得完全保护，需要多种针对不同GP表位的抗体药联合治疗。那么如何找到ADI-15878的“队友”呢？理想的队友应该也是超级抗体，并且它在GP上的结合表位区别于ADI-15878的表位，但又不在sGP上。ADI-15742显然不合适，因为它和ADI-15878结合的是同一表位。

图片来源：参考资料10

31.     寻找ADI-15878队友的过程颇费周折。“众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处。”在比较文献记载的所有相关抗体后，又经过多轮选拔，科研团队把目光重新聚焦在志愿者45号血液里提出的另一个中和抗体——ADI-15946。通过生物膜干涉技术（BLI，上图）和电镜结构基础上的计算机模拟（下图）分析，ADI-15946和ADI-15878不仅能结合GP基部的不同表位，而且不互相干扰。KZ52是一个以前发现的EBOV-GP和SUDV-GP的广谱抗体。ADI-15946和ADI-15878都和KZ52竞争与GP的结合，但它们俩之间并不存在竞争。

图片来源：参考资料10和19

32.    除了结合表位不同，两个抗体中和病毒的机理也有差异。 这两个抗体并不阻止病毒进入细胞，而是会连同病毒颗粒会一起被内吞到内体里。在内体里，ADI-15878抑制裂解后的GP与NPC1结合。而ADI-15946可能具有双重机理，既能与GP结合后阻止其被组织蛋白酶裂解，又能阻止GP_CL与NPC1结合。

图片来源：参考资料15

33.     遗憾的是，ADI-15946对SUDV的中和活性很低（参考图29）。严格意义上说，ADI-15946还不是超级抗体。有没有可能把它改造成超级抗体呢？Adimab团队又用其擅长的酵母展示技术对ADI-15946进行了特异性体外成熟。大致流程为：以编码ADI-15946重链可变区的DNA和轻链可变区的DNA分别做为起始模板，通过定向饱和突变，产生了两个DNA库，覆盖了只改变CDR的重链或轻链的所有变本（每个CDR的每个氨基酸都被轮流置换成19种其它氨基酸之一，再随机组合）。这两个DNA文库再被分别转化到酵母中，形成两个酵母展示文库。然后通过流式细胞荧光分选技术（FACS），筛选每个文库中与重组SUDV-GP蛋白有更强亲和性的酵母。经过多轮筛选后（重链经过两轮，轻链经过三轮），亲和性最强的变本被克隆、测序，重、轻链被合理配对。组合后的单抗在表达、生产后，进入下一轮的分析，测量和三种病毒的GP的亲和性、成药性等指标。

图片来源：参考资料10

34.      经过几个月的筛选、分析，研究人员找到了几个与SUDV-GP亲和性提高了5至10倍的重链和轻链（上图）。亲和性最好的重链和轻链（上图中绿圈内的多肽）组合后，成为ADI-23774——ADI-15946的最佳衍生抗体。与ADI-15946相比，ADI-23774和rVSV-SUDV GP的结合活性提高了20倍 （下图）。它和 rVSV-EBOV GP、rVSV-BDBV GP的结合活性也略有提高。

图片来源：参考资料10

35.     在体外细胞实验中，ADI-23774对SUDV的中和活性提高了35倍，而且仍然保持着对EBOV和BDBV的高中和活性。

图片来源：参考资料10

36.     科研人员也对ADI-23774的成药性进行了评估。成药性的一个指标是多特异性——多特异性分数越高，单抗药也就越“黏”，引起脱靶副作用的风险越高，在血清中的半衰期有可能越短。ADI-23774 的多特异性分数明显低于ADI-15946的分数。它和ADI-15878的分数与处于后期临床阶段或已经上市的137个单抗药分数相比属于低分范围。让研发团队感到幸运的是，以提高亲和性为主要目的而改造出的ADI-23774在成药性上也得到了改善。

图片来源：参考资料14

37.   在小鼠病毒挑战实验中，ADI-23774对感染了EBOV或SUDV的小鼠都显示了保护活性。它对感染了SUDV的小鼠的保护作用明显优于ADI-15946。

图片来源：参考资料10

38.    至此，实验数据表明，ADI-23774有资格成为ADI-15878的新队友。两个抗体组成了一个全新的鸡尾酒疗法，被命名为MBP134。在豚鼠模型中，MBP134对感染了EBOV的豚鼠的保护效果呈良好的剂效关系。在同等剂量下，其疗效优于ADI-15878单独给药。

图片来源：下图来自参考资料10

39.    抗体药治疗病毒感染主要有两大机理，一是中和游离的病毒颗粒，阻止它进入细胞或在细胞内复制；二是激活宿主免疫系统，消灭吞进了病毒的宿主细胞。后者又包括几个途径：ADCC, ADCP, CDC和PCD 。为了进一步提高MBP134的疗效，科研团队又优化了MBP134中两个抗体的Fc部分，以加强ADCC作用。他们使用的是去岩藻糖技术（左图）。加强版的MBP134成为MBP134^AF, AF代表afucosylation, 即去岩藻糖。在豚鼠实验中，MBP134^AF的疗效显著增强，在剂量为1.3毫克时，就能对EBOV感染起到完全保护作用。

图片来源：参考资料10 和18

40.   最后在恒河猴模型中，MBP134^AF一次给药（25mg/kg）就逆转了三种病毒引起的晚期EVD。EBOV/Kikwit、SUDV/Boniface和BDBV/But-811250分别是三种病毒的一个变种。给药时间分别是感染后的第4天、第5天和第7天。到那时，动物血液中的病毒浓度已经很高（下图），但几乎所有的猴子（除了一只因为病毒引起的肝毒性爆发而提早死亡），在给药后5天之内病毒量下降到了检查不到的水平。

图片来源：参考资料10

41.     超级抗体药的一个优势是它的广谱性，即使遇到新的、但只要是同一属的病毒也会发挥威力。MBP134在细胞实验中展示了这一点：Bombali病毒（BOMV）是一种新发现的埃博拉属病毒，但MBP134对它也有很强的中和活性。（在体外病毒中和活性测定中，由于没有加免疫细胞，MBP134^AF和MBP134应该没有区别。）

图片来源：参考资料10

42.    MBP134^AF的临床前工作基本完成，即将进入临床阶段，有望3年以后获批使用。2019年7月5日，那两篇关于MBP134^AF 的《Cell Host & Microbe》 背靠背论文发表后刚过了6个月，一则新闻震惊了这个项目的所有合作人员。两篇论文的通讯作者之一、著名华裔病毒学家邱香果被加拿大警方押离国家微生物实验室（加拿大唯一的生物安全4级实验室）。她因为“违反规定”而被调查。她的先生程克定（音译）博士和几个来自中国的学生也被勒令停止在实验室工作。几天之后，她兼职的曼尼托巴大学终止了她和程的教职。除了MBP134项目，邱在ZMapp药物研发中也做出重要贡献（她是参考资料8的第一作者），并因此获得2018年加拿大总督创新大奖。尽管最新的临床试验显示它的疗效不如REGN-EB3和mAb114（图16），但ZMapp作为实验药物在缓解2014-2016西非埃博拉疫情上起了很大作用。

图片来源：参考资料7

43.      人类的历史是一部和各种瘟疫斗争的历史。一战末期、1918年爆发的“西班牙流感”是史上最大的一场瘟疫，夺去了至少2千万人的生命。在《The Great Influenza》一书中，作者John Barry描述了医护和科研人员在那场灾难面前的束手无策。他们日夜操劳，却无法弄清病原，更不要说找到治疗方法。他们在和时间赛跑，却无奈地看着周围的人成批死去。那种绝望的感觉“就好像人在涨潮时想要上岸，脚却卡在石缝中，无法挣脱。海水涨到了膝盖、腰部。受困的人深吸一口气，弯下腰去、扎进水中试图再一次把脚撬开。徒劳无功后再挺直身躯时，海水已没到了脖子，下一个浪峰从头顶漫过……”

图片来源：参考资料16

44.    和100年前相比，今天的世界战火依然存在，瘟疫还在肆虐，科研仍旧摆脱不了政治的影响。但对付瘟疫我们已经装备了强大的武器，拥有了过去人们无法想象的诊断手段和治疗方法。科学家和医药人缔造希望，终结噩梦，逆天改命。他们创造了一个又一个的奇迹。他们就是传奇。（完）

参考资料：

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