AET2018回顾：肿瘤免疫篇

金淘沙拣礼来亚洲资本 2021-12-13

编者按：本系列报道由“华人抗体”公众号和“礼来亚洲资本”公众号同步推送。

假设你去问一个肿瘤免疫专家：“你认为将来哪类药和K药或O药联合用药会取得更加显著的疗效？”如果她回答说："shit!"*，她多半是认真的。这是我从AET2018会议上学到的重要一课。

2018年12月9日至13日，抗体工程和药物年会（2018 Antibody Engineering & Therapeutics meeting, 简称AET2018）在美国加州美丽的滨海城市圣地亚哥举行。该会议由抗体协会（Antibody Society，华人抗体协会的合作伙伴）举办，今年参会人数超过900人，其中有近80%来自生物技术和制药公司，其余的20%来自大学和研究机构。

在5天的时间里，会议安排了100多个精彩纷呈的报告。正如名称所示，会议以抗体为中心，大部份的报告按内容可以分为两大类：engineering代表技术、过程和工具；therapeutics则代表医药、研发和应用。大多数时候会有两个专题报告同时进行，由于兴趣和听会选择的差异，每个参会者的参会体验都会不同。本文是根据我个人的参会体验而写，我仅在此介绍一些给我留下深刻印象的报告。

首先，让我们回到粪便和肿瘤免疫的关系。

肠道微生物群与肿瘤免疫（IO）疗法：从生物标记物到辅助治疗

相关报告：

Gut Microbiota in immune-oncology; from discovery in 2018 to clinical trials

Dr. Bertrand Routy, Assistant Professor, University of Montreal Medical Center

12/12/2018 14:15

2015年，来自加拿大的Routy还是法国INSERM研究所的一名研究生，他的导师是Laurence Zitvogel教授。Routy经常需要往返于巴黎几个医院之间，采集癌症病人的粪便样品。为此他受到了很多取笑，医生们称他为“大粪先生”，还有的医生讥讽Routy，说他在野心勃勃地建造一座“粪便之塔”。然而 2018年1月，他的这座“粪便之塔”转变成一个轰动性的论文，发表在Science期刊上，建立了癌症病人的肠道菌群和检查点抑制剂疗效的关系。

在这篇论文中，Zitvogel团队和合作者发现，非小细胞肺癌（NSCLC）或肾细胞癌症（RCC）病人在接受PD-1抑制剂治疗期间如果同时服用抗生素，疗效会大打折扣：NSCLC病人的总生存期（OS）几乎缩减了一半（从15.3个月降至8.3 个月）, 而肾细胞癌（RCC）的中位无恶化生存期（median PFS）则从7.4个月缩减到4.3个月。这是因为抗生素破坏了病人的肠道菌群，而这些菌群则能提高PD-1抑制剂的疗效。这种现象在小鼠肿瘤模型中也得到了证实。论文作者又进一步发现，当把对PD-1抑制剂有响应的患者（R）和无响应的患者（NR）的粪便分别移植到小鼠肠道后，PD-1抗体药对接受了R型粪便的小鼠的肿瘤的疗效要明显优于接受了NR型粪便的小鼠。通过对粪便的菌群分析，他们还发现对PD-1抑制剂最有帮助的是Akkemansia muciniphila菌。

在这篇Science论文发表之后的近一年中，又有十几篇来自不同实验室的论文，证实了抗生素对检查点抑制剂治疗的负面影响。其中有一篇报道提出，在黑色素瘤患者中，对PD-1单抗的应答性同另外两种菌Fecalibacterium spp.和Bifidobacterium spp.的菌量也存在正相关性。

在会议报告中，现在加拿大University of Montreal任职的Routy博士回顾了在2018年取得的这些进展，并披露了一些尚未发表的数据。例如，他的实验室发现了一种宜菌化合物Prebiotic X, 可以改善小鼠的肠道生态系统、提高PD-1抗体对肿瘤的疗效。

现阶段，全球很多生物制药公司和研究机构开始进入临床试验阶段——给病人移植粪便或益生菌，其最终目的是改善肠道菌群，提高肿瘤免疫疗法的疗效。肠道微生物群作为IO中的生物标记物和联合用药的潜力正在被广泛地探索。

肠道菌群是如何影响检查点抑制剂疗效的呢？其中一个假说是特定的微生物预警了免疫系统。当病人服用了检查点抑制剂后，先被预警再被解禁的免疫系统会对肿瘤细胞展开更猛烈的杀伤作用。但其具体机理尚不清楚——当会上有人就此提问时，Routy回答说，“我只想强调一点：人体的70%的T细胞分布在肠道中或肠道周围。”

确实，我们对IO的认识还很不全面。新的研究指出，我们或许需要重新认识、了解检查点抑制剂的作用机理。

检查点抑制剂的回顾和前瞻

相关报告：

Recent Progress with Immunomodulatory Antibodies

James Larrick, Managing Director and Chief Medical Officer, Panorama Research Institute and Velocity Pharmaceutical Development

12/09/2018 16:30

Re-evaluating the Function and Mechanisms of Checkpoint Inhibition

Ira Mellman, VP Cancer Immunology, Genentech

12/10/2018 14:30

Harnessing the Power of the Immune System: Lessons Learned from the Pembrolizumab Story

Jonathan Cheng, VP and Therapeutic Area Head, Late Stage Oncology, Merck Research Laboratories

12/13/2018 14:00

在星期天（12月9日）会前免疫工程研讨会的最后一个报告中，Dr. Larrick回顾了检查点抑制剂、免疫刺激抗体在过去几年的进展。他指出检查点抑制剂的作用机理并不像我们最初认为的那样。James Allison（2018年诺贝尔生理或医学奖获得者）以前提出CTLA-4抗体的抗癌机理是通过阻断APC与T细胞之间的B7 – CTLA-4的分子结合，解禁T细胞，扩增T effector的数量。但在2013年，BMS的 Alan Korman团队发表论文，证明CTLA-4抗体，至少其IgG2a亚型的抗体，是通过诱导在肿瘤微环境（TME）中巨噬细胞和NK细胞对T抑制细胞（Treg）的清除，来增加免疫抗癌作用的。基于这一新的机理，BMS正在开发第二代CTLA-4单抗药，包括去岩藻糖（afucosyl）和 Probody两个版本。前者会加强单抗药的ADCC杀伤功能，而后者只有在TME中才会被激活，再结合CTLA-4, 从而减少单抗药的副作用和毒性。

无独有偶，我们之前确信无疑的靶向PD-1 / PD-L1的作用机理也受到了挑战。传统理论认为，肿瘤细胞通过在细胞表面上表达的PD-L1配体，和T细胞表面的PD-1受体结合，抑制T细胞的激活，从而达到免疫逃逸。而anti-PD-1或anti-PD-L1阻断了这种免疫逃逸。但来自Genentech的Dr. Mellman在12月10日的报告中对这个理论提出了质疑。他们尚未发表的数据显示，浸润在TME中的骨髓免疫细胞表面也表达 PD-L1, 而靶向PD-1 / PD-L1通路的单抗药不仅仅会干涉肿瘤细胞和T细胞之间的交流，更影响了T细胞和骨髓细胞之间的相互作用。他们还证实，这种PD-L1阳性的浸润式骨髓免疫细胞主要是一种巨噬细胞。他们推测，PD-1 / PD-L1的单抗药也会引起在肿瘤里或引流淋巴结中的T细胞的扩增。

总而言之，anti-CTLA4和anti-PD-L1 / PD-1的机理远比我们想象的复杂，还需要我们抽丝剥茧地去继续解密。

如果说这两个报告还是以科研为重点，那来自Merck的Dr. Jonathan Cheng的报告则专注于K药的临床实验和申报。他回顾了K药的成功经验：K药从第一个临床试验（FIH）开始到第一个适应症被FDA批准，仅用了3年半的时间（2011/4 – 2014/9）。这一奇迹固然是因为借鉴了BMS在Yervoy和O药上的经验和数据，但默沙东在临床和申报策略上的一系列创新和全力投入也功不可没：

1. 获得FDA的优惠政策： breakthrough designation和 accelerated approval。

2. 不断扩大一期临床试验，用它来回答越来越多的问题。

3. 直接跳过二期临床试验。

4. 同时开展针对不同适应症的几个三期临床试验。这是一个高风险、高回报的策略。但事实证明默沙东这个决定是正确的——现在几乎每周都传来关于K药的好消息。

5. 慎重、严格地选择生物标记物。他们不是简单地选择PD-L1，而是通过分析大量的免疫组化数据，建立打分体系，量化PD-L1表达，确定纳入标准。针对每个适应症，准入的PD-L1门槛都不相同。

6. 根据生物标记物的数据来选择适应症。除了肺癌和黑色素瘤外，默沙东根据PD-L1的表达水平又选择了四个适应症：头颈癌、胃癌、尿路上皮癌和三阴性乳腺癌（TNB）, 并都取得了成功。

Dr. Cheng提到，默沙东目前的重点是寻找下一个K药的联合用药组合。他们的策略是广开合作之门。联合用药的临床试验一般是通过两个机制进行：一个是研究者自行发起的临床试验（investigator-sponsored studies）；另一个是建立在公司与公司合作的基础上的。 Merck对前者会提供K药，对后者会简化合作手续（一般是50：50的合作条款）。今天正在进行的使用K药的临床试验有大约900个。（O药也不逊色，有近800个临床试验正在开展）。

活跃在IO空间的并不只有传统的单抗药。几个生物制药公司正在开发双特异性抗体，进军IO领域。Xencor公司就是其中之一。

双特异性抗体时代的来临

相关报告：

Activation of T Cells with Multi-checkpoint Blockade and Modified Cytokines

John Desjarlais, SVP and CSO, Xencor, Inc.

12/11//2018 17:15

Bispecific Target Discovery by High Throughput Functional Screening of Hundreds of Combinations of Different Target Pairs

Helene Finney, Director, Functional Screening, UCB

12/12/2018 17:15

Xencor以设计、改造抗体Fc部分而闻名：它的XmAb®Fc区域或者可以改变免疫调控，或者可以改变抗体药在体内的半衰期，或者可以增强对肿瘤细胞的杀伤作用。近年来，Xencor凭借其在Fc工程技术上的优势，专攻双特异性抗体。在AET报告中，Dr. Desjarlais重点介绍了他们在研发靶向免疫检查点/共刺激分子的双特异性抗体方面的进展。

Xencor的双抗采取”plug-and-play”或模块化的结构：异双聚体Fc帮助提高了抗体在生产过程中的产率和纯度，并避免了对T细胞的杀伤性；两个抗原结合的部分分别为 scFv和 Fab片段，可以自由更换，具有很大的灵活度。

Dr. Desjarlais认为由于T细胞表面表达众多的抑制性和激活性的受体，同单抗相比，采用能同时结合双靶点的双抗来作为治疗手段具有很大的优势。一个抗体分子本身就能起到联合用药的效果。双抗的另外一个优势是能选择性地激活渗透到肿瘤微环境中的T细胞。

他们认为，在双抗立项时，需要考虑的最关键的问题是选择哪两个靶点。Xencor在IO领域开发的双抗包括XmAb20717 (PD-1 x CTLA-4 , 一期临床)，XmAb22841 (CTLA-4 x LAG-3, 临床前)，XmAb23104 (PD-1 x ICOS, 临床前) 和XmAb24306 (IL-15 / IL-15Ra，临床前)。这些项目在动物模型中都取得了良好的数据。

如果说Xencor开发双特异性抗体的策略是理性设计，那么UCB用的则是“蛮力”。

12月12日下午，来自英国UCB公司的Dr. Finney介绍了他们是如何通过“高通量功能筛选”来发现有价值的双特异性抗体的。他们的指导思想是：双特异性抗体作为药物不应该仅仅等同于两种单抗药的混合。一个双抗取得的疗效一定要比分别或联合使用两种单抗更好，才有开发价值。这种双抗被称为“obligate bispecifics”。另外，我们无法判断结合哪两种靶点的组合会取得最佳效果。这需要建立高通量的、无倾向性的筛选系统，从大规模的双靶点抗体库中找出改变特定细胞功能的双抗。

这一系统有几个重要的组成部分和技术：

1. 针对140多个靶点产生的Fab库，含有1300个不同的纯Fab分子。

2. 分别结合抗原A和抗原B的Fab-X和Fab-Y可以在体外组合，通过特有的X-Y配对技术形成一个可以被提纯、筛选的双抗格式。如果被选中，这种A x B 双抗可以很容易被转换为全长IgG格式，并且不影响其活性。通过体外组合，UCB可以产生超过37万种不同的双抗分子。

3. 由患者表型来驱动筛选指标。这些表型是通过CyTOF, HTP flow cytometry, transcriptomics和proteomics等手段测出来的。

4. 以表型数据为基础，建立高通量检测方法和细胞分析技术。

在介绍完UCB的技术平台之后，Finney又列举了三个应用的例子。他们通过该系统已经成功找到了能够应用在系统性红斑狼疮、纤维化和肿瘤免疫中的三个BsAb候选药。

近十年来，双特异性抗体的研发进展迅速。迄今已有两个BsAb被FDA批准： Blinatumomab (Blincyto, CD19 x CD3, 2014年)和Emicizumab (Hemlibra, factor IX x factor X, 2017年)。更多的双抗已进入二、三期临床试验。从这次AET会议看，BsAb和BiTE将迎来一个高速增长期。双抗药时代已经到来。（未完待续）

*shit本义为粪便，在美国这是常见、但非常粗鄙的脏话。

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