野蛮的生长激素 （一）

导读

生长激素是历史上第一个由生物技术公司独立开发、申报并销售的生物药。本文讲述了美国基因泰克公司开发这个蛋白药的艰难历程：不利的政策环境、内部资源的分散、白热化的竞争、令人啼笑皆非的一期临床试验、FDA的拖延、无休无止的专利官司……跌跌撞撞、起起伏伏，一个项目的成败和世界首家生物技术公司的命运紧紧地捆绑在一起。基因泰克披荆斩棘，终于使产品获批上市，在科学和商业上取得双重成功，成长为独立的整合型制药企业。然而，基因泰克的生长激素产品虽然比诺和诺德的产品早10多年进入美国市场，但诺和诺德后来居上，用完全不同的创新方式在商战中获胜。基因泰克又是如何面对这一新的挑战？跨越四十多年的传奇历史由金淘沙拣娓娓叙来，其中既有科研的艰辛和快乐，又有法庭上的刀光剑影。全文共三万字，分五次连载。参考资料将在最后一期文末列出。

午夜劫案

1978年12月31日晚，美国旧金山市。城市中迎接新年的庆祝活动还在进行，街道上到处散落着旧日历的碎纸片，空气中弥漫着香槟酒的味道。在满城的喧嚣中，离金门公园不远的加州大学旧金山分校（UCSF）的校园在寒风凛冽中却显得寂静萧瑟。两个30多岁的年轻人走进了空无一人的实验楼。过了半晌，在午夜的钟声还没有敲响时，两个人一人抱着一个纸箱子从楼里走出来。他们来到了停车库，把箱子放进了一辆破旧的雪佛兰马里布的后备箱，然后坐进车里。打了几次火之后，发动机终于启动。他们开着车，哐哐当当地驶出了校园，消失在城市的夜色中。远处，焰火在半岛的东北角砰然而起，璀璨的烟花在天幕上接连绽放，照亮了渔人码头，晕染了金门大桥。在人们的欢呼声中，新的一年到来了。

图1. 加州大学旧金山分校（UCSF）的Parnassus校园。（Photo by Ronan Furuta on Unsplash）

谁也没有想到，这起“午夜劫案”成为世界上第一家生物技术公司基因泰克（Genentech）的关键事件。它最终帮助基因泰克成功地推出了公司历史上的第三个产品：重组人源生长激素(rhGH)。但它也使基因泰克在之后长达20年的时间里官司缠身，累积的损失超过两亿美元。

基因泰克和其早期企业文化

基因泰克于1976年由曾做过VC、正在找工作的28岁的Robert （Bob）Swanson和40岁的UCSF教授Herbert (Herb) Boyer 创立，致力于开发重组DNA技术的商业潜力。重组DNA技术打破了遗传信息的物种界限。人的一个基因，可以被裁剪，重新拼接，放到小鼠细胞、酵母细胞、甚至细菌细胞里，跨界表达人蛋白。这一技术的巨大潜力在于，人们可以把细菌或细胞株改造成蛋白生产工厂，让它们源源不断地制造出人类急需的工业酶、细胞因子或蛋白药。而实现这一愿景的是以基因泰克为首的第一批生物技术公司。它们的诞生推动了重组DNA技术的产业化。

图2. 1976年1月的一个星期五下午，Boyer和Swanson第一次见面。原本预计10分钟的寒暄变成了3个小时的畅谈。谈话地点也从Boyer的办公室切换到附近的小酒馆。这次见面孕育了未来的基因泰克。雕塑家Larry Anderson再现了当年的场景。该作品坐落在基因泰克校园里。后面是Swanson（左）和Boyer（右）本人。

图片来源: 参考资料17

其实，基因泰克的英文名字中并没有“基因”。Genentech来自Genetic Engineering Technology，按字面翻译是“遗传工程科技公司”。当然，这种译法不如基因泰克响亮、上口。

基因泰克早期的生存和后来的成功离不开两位创始人的远见卓识。用一句话来概括基因泰克的企业理念就是：吸引最好的人才，建立最好的文化，开发最好的产品。早期的基因泰克以科学为主导，是年轻科学家大放异彩的地方。

吸引最好的人才和建立最好的文化二者密不可分。基因泰克在建立初期大力任用以博士后为主的年轻科学家。他们正处于事业上升期，渴望大展拳脚。他们无所畏惧，对重组DNA技术的应用充满了信心和激情。他们废寝忘食，心无旁骛，屡屡在表达重组蛋白的竞赛中拔得头筹。当时学术界普遍看不起工业界，最优秀的科学家不愿意到公司工作。为了改变这一成见，在Boyer的极力倡导下，基因泰克打破制药公司的传统，鼓励科研人员发表成果。高质量论文的不断推出提高了基因泰克的学术声誉，又进一步吸引了更多的优秀人才。他们的论文作者的排序跟学术界也不同。在基因泰克, 不论资历，谁的贡献大，谁就会成为该论文的第一作者。而在学术界，导师或实验室的老板通常被列为最重要的作者。

然而，基因泰克宽松的发表制度也给自己带来了不少麻烦。他们许多项目的技术细节都可以从其发表的论文中找到，这就给了竞争对手“尾随”的机会。他们会研读基因泰克的论文，改变几个细节，继而绕开基因泰克的专利，开发类似的产品。纵观基因泰克的历史，往往是它前脚推出一个创新产品，两三年后竞争产品就接踵而来。作为“拓荒者”，基因泰克在无意间拉动了整个行业。

坦诚、求实、平等、自我驱动是基因泰克早期文化的另一个特点。公司的组织结构扁平，没有明显的等级之分。Swanson经常满楼道逛荡，逮到谁就跟谁聊。科学家们拼命地工作，也尽情地玩乐。基因泰克招聘的第一位科学家Dave Goeddel，就是这种文化的典型代表。他曾在实验室里连续工作六周，有时一天做实验超过20小时，困了就钻进睡袋里睡一觉。他想放松的时候就去优胜美地（Yosemite）攀岩。他经常和新来的同事打赌，用单手手指抠住上端门框让身体悬空，看谁坚持的时间更长。每次他都能赢几块钱。后来同事们都意识到这个比赛是多么的不公平——这是攀岩者的基本技能训练之一。

Goeddel和几个年轻科学家更是以擅于搞恶作剧而出名。公司每周五下午是法定开心（ho-ho）时刻。5点一过，大伙儿都停下手中的活儿，聚在一起喝啤酒，吃玉米片。80年代初，公司的员工已增加到数百人。有一次， Goeddel伙同几个同事，自愿为周五聚会提供食物。他们准备了碎肉辣豆汤（chili soup），然后坐在一旁，看大伙儿边吃边赞不绝口，不禁露出欣慰的笑容。等到了周一，消息才传开，碎肉辣豆汤是用狗食做的！当然，这种恶作剧在今天不可能再上演了，否则将会官司满天飞。

图3. 基因泰克联合创始人Herb Boyer (左) 和Bob Swanson（右）在开心时刻（ho-ho）。TweedleDee和TweedleDum是《爱丽丝漫游仙境》中的一对儿孪生兄弟。

图片来源：http://www.gene.com/stories/costume-culture?topic=defining-moments

基因泰克早期企业文化的形成离不开两位创始人的推动，同时也要归功于几个关键员工对科研的热情。公司还受到硅谷高科技公司的影响，逐渐形成了朝气蓬勃、求实创新、学术气氛浓厚等特有的企业文化。

图4. 基因泰克早期的几个年轻科学家。从左到右依次为：Dennis Kleid, Dave Goeddel（负责生长激素项目）, Art Levinson（基因泰克第三任CEO）, Herb Heyneker（来自荷兰，参与生长激素项目）, Peter Seeburg（来自德国，午夜劫案主角之一）, Dick Lawn和Axel Ullrich（来自德国，午夜劫案主角之一）。照片拍于1982年9月。

图片来源：参考资料17

基因泰克的第三个产品

基因泰克的第一个产品是生长抑素。与其说是产品，不如说是项目。它虽然没有什么商业价值，却在科学上证明了用DNA重组技术生产蛋白的可行性。人的蛋白第一次用融合蛋白的形式在细菌中表达——人们想象中的真核生物与原核生物之间的不可逾越的壁垒并不存在。这消除了科学界的种种顾虑和质疑。这一项目的成功为下一个项目奠定了技术基础，同时也增加了投资人和合作方的信心。

基因泰克的第二个产品是胰岛素。胰岛素的商业价值毋庸置疑，所以这一项目的成功又建立了基因泰克作为第一家生物技术公司在商业上的可行性。基因泰克知道自己还不具备将胰岛素的生产工业化以及将其推向市场的能力。于是，它把这个项目转让给礼来，以此换来了第一桶金，用于支持后续的科研和下一个产品的开发。

基因泰克的第三个产品就是重组生长激素，也是我认为其历史上最重要的产品。没有生长激素产品的成功，就没有基因泰克的今天。Swanson的愿景一直是把基因泰克打造成一个独立的、完整的制药公司（fully integrated pharmaceutical company, 或FIPCO），具备科研、生产、申报和营销的所有能力。生长激素帮助基因泰克初步实现了这一目标。前两个项目基因泰克主要依赖位于南加州的希望之城（City of Hope）的Art Riggs和Keiichi Itakura实验室，而在攻克生长激素项目时他们已经开始建立自己的科研团队。

基因泰克生长激素的开发历史迄今已成为初创公司设计、执行战略的经典案例。在人们的眼里，它的战略路线简单、清晰、可执行性强：整个公司集中资源，高度专注，开发单一产品。一旦研发成功，同市场上的传统产品相比，重组人生长激素具有无可比拟的成本优势和安全优势；在申报上基因泰克先从小众市场入手，并申请美国FDA孤儿药认证，从而获得7年的市场独销权，再把该产品扩展到其它适应症；在销售方面，公司只需雇佣为数不多的销售代表，就可以覆盖全美国的儿科内分泌医生。整个公司与这一产品一起成长，直到有能力推出下一个产品。

可惜，实际情况却并不是这样的。至少不完全是。

真实的历史永远不会像后人总结的那样脉络清晰、黑白分明。现实中，生长激素的开发也一样，跌跌撞撞、见招拆招、拖泥带水。在一片泥泞中，基因泰克经历了同时上马太多项目的干扰、不利的政策环境、白热化的竞争、令人啼笑皆非的一期临床试验、FDA的拖延、没完没了的专利官司。当然，基因泰克也碰到了一些运气。但直到今天，我们还无法判断，那场“午夜劫案“对基因泰克来说是幸运还是麻烦。

两位来自德国的博士后

午夜劫案中的两位主角是Axel Ullrich和Peter Seeburg。两人都是德国人，从德国同一所大学获得了博士学位，在1974-1975期间前后脚来到UCSF做博士后, 都在Howard Goodman实验室里工作。Ullrich的科研课题为克隆人胰岛素基因，而Seeburg的主攻项目是克隆人生长激素基因。这两个项目都由礼来出资支持。

基因泰克一直在招揽Ullrich和Seeburg。实际上，基因泰克也有意招聘他们的导师Goodman和UCSF生化系系主任William Rutter，想把两个实验室连锅儿端走。但两个教授因为待遇问题，以及与礼来合作的利益冲突，没能和基因泰克谈拢，只好作罢。基因泰克看重的是Ullrich和Seeburg在cDNA克隆技术方面上的特长，想通过招聘他们加强这一技术。基因泰克已经掌握的合成DNA技术在表达小的蛋白时还够用，但用来表达稍微大一些的蛋白就会过于繁琐——生长抑素只有14个氨基酸，胰岛素的A链有21个氨基酸， B链有30个氨基酸， 而生长激素则有191个氨基酸。

Ullrich和Seeburg对加入基因泰克一直很犹豫——从学术界转到工业界在当时还没有被普遍接受，而且基因泰克是一个初创公司，前途未卜。Ullrich于1977年在《科学》期刊上发表了一篇克隆大鼠胰岛素cDNA的论文。从那以后，Swanson就一直想把Ullrich挖到基因泰克。1977年年底的一天，Swanson和Ullrich一起在饭店里吃晚饭。晚饭过后，Swanson突然提出要和Ullrich打一个赌——他们俩在酒吧里来一场名字叫Pong的电子游戏比赛，如果Swanson赢了，Ullrich就加入基因泰克；如果Ullrich赢了，Ullrich就有自由选择的权力。30岁的Swanson和34岁的Ullrich撸起袖子，转动旋钮，努力控制着屏幕上自己的球拍，不断把球挡向对方的场地。一场厮杀过后，Swanson赢了。但Ullrich当时并没有兑现赌约，还是拒绝了加盟基因泰克。

酒吧里的这一幕只是历史长河中的一丝涟漪。很少有人会意识到它所隐藏的时代意义：在一片人声嘈杂、烟雾缭绕中，世界上第一家生物技术公司的第一位CEO，想通过玩儿一场历史上第一个热销的电子游戏，来招揽旗下的第一位科学家员工。

使事情出现转机的是UCSF在申请专利时做出的一个错误决定。UCSF把胰岛素克隆和生长激素克隆放到了同一个专利申请中，却没有把这两个项目的执行人Ullrich和Seeburg列为发明人，这引起了他们的极大不满（后来这个申请被放弃，UC又递交了两个新的申请，Ullrich和 Seeburg这时才被列为发明人）。无论是在专利申请，还是在论文署名上，Ullrich、Seeburg和其他博士后都感觉到他们辛辛苦苦做出的成果没有得到足够的认可，甚至被Goodman据为己有。另外，Ullrich和Seeburg的具体情况还有些不同。1978年，Seeburg在个人生活上出现了一些问题，情绪时常不稳定。他每天早上要喝几杯爱尔兰咖啡（含酒精）才到实验室上班，会经常和老板Goodman吵架。9月份他和Goodman彻底闹翻了，随后Seeburg就离开UCSF去了基因泰克。在那段时间，Goodman禁止Seeburg返回UCSF的实验室，并把存有Seeburg的实验材料的冰柜上了锁，以防止被他带走。

Ullrich倒一直和Goodman保持着友好的关系，至少在表面上是这样的。在做了3年的博士后，他请求Goodman给他提供一个稳定的科研工作，但得到的职称和薪水却令他很失望。在两次反复后，加上Seeburg的劝说，他终于也下定决心加入基因泰克。1978年12月31日是他在UCSF的最后一天。之前在向Goodman请辞时，Ullrich和Goodman达成协议，他到基因泰克之后，还会抽出时间完成他在UCSF没有完成的工作，直至论文的发表。

12月31日晚上，Ullrich准备回实验室把他的个人物品、实验记录、试剂和一些实验材料取走。在那个年代，科研人员跳槽后带走与项目有关的物品是常规，并不像今天这样罕见。当然，他们需要经过老板的同意才行。在那天晚上，Seeburg要求和Ullrich一起回UCSF——他有一些物品没来得及取走。Ullrich开着他在汽车垃圾场里买的68年的旧车，和Seeburg回到了实验室。由于此时Seeburg离开学校已超过了3个月，Goodman的防备意识减弱，那个冰柜已不再上锁。两人拿走了想要的东西，其中Seeburg带走的物品中最重要的是人生长激素的mRNA和克隆好的编码从第24个到第191氨基酸一段的cDNA。　

在离开校园时，两人提心吊胆，生怕碰到学校里的警察。幸运或者不幸的是，他们没有受到任何盘查。他们一路南下，穿过狂欢的城市，直接来到位于南旧金山市的基因泰克，把实验材料放进了公司的冰柜里。

多年以后，当Ullrich回忆起那场午夜劫案时，他仍感概万千。Seeburg因之而发财，UCSF获得了巨额赔偿，基因泰克走上了商业成功之路，继而成为最伟大的生物技术公司之一。而Ullrich作为主角之一和司机，竟没有从中直接受益。在加州大学（UC）和基因泰克之后断断续续跨越20年的官司纠缠中，他甚至连证人都不是。主角沦为注脚，难免让人唏嘘。（未完待续）

下期预告：

“基因泰克的早期成长离不开几个合作伙伴：希望之城、加州大学、礼来和Kabi。但让基因泰克想不到的是，数年后它与这几个伙伴竟无一例外都陷入了法律纠纷。爱恨交织竟成为贯穿每一场合作的主旋律。”

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